PD-1耐藥也不怕！新型免疫聯(lián)合療法讓晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者完全緩解

從2014年上市起，PD-1抗體就被稱為“抗癌神藥”，在癌癥治療領(lǐng)域可謂是戰(zhàn)功赫赫。經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪跟蹤，Nivolumab（納武單抗）將晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率從4%提高至16%；Keytruda（派姆單抗）將晚期惡性黑色素瘤患者的5年生存率從17%提高至34%。其中抗癌成功的當(dāng)屬美國(guó)前總統(tǒng)卡特，不僅罹患惡性黑色素瘤，還發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移，這樣的晚期患者愣是短短用了4個(gè)月的PD-1藥物Keytruda，體內(nèi)的病灶已經(jīng)完全消失，其療效不禁讓人驚艷！

美國(guó)前總統(tǒng)吉米卡特在新聞發(fā)布會(huì)上回顧了他一生的工作，并在會(huì)上討論了他的癌癥診斷

即便是PD-1這樣的神藥，僅僅只對(duì)20%~30%的患者起效。歐美最早啟動(dòng)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)是2006年，也就是說15年前，世界上就有患者陸陸續(xù)續(xù)接受PD-1治療了。然而不妙的是，總結(jié)這些早期接受PD-1治療有效的患者，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，截止到目前，15%~20%已經(jīng)出現(xiàn)了疾病的復(fù)發(fā)，也就是耐藥了。

PD-1耐藥了，是不是就沒有辦法了？是不是只能“坐以待斃”了？當(dāng)然不是，在這場(chǎng)與癌細(xì)胞對(duì)抗的戰(zhàn)役中，免疫治療還有制服癌癥惡魔的大殺招！

在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療的格局。從PD-1抑制劑到CAR-T細(xì)胞治療，醫(yī)學(xué)界不斷探索激活人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的新途徑。而腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）療法作為一種更為“原生態(tài)”的免疫治療方法，正在改寫晚期實(shí)體瘤患者的命運(yùn)。

免疫治療新紀(jì)元，TILs療法橫空出世

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療是一種過繼細(xì)胞療法（ACT），涉及從手術(shù)切除的癌癥組織中分離出自體T細(xì)胞，在體外擴(kuò)增和活化后重新輸注到患者體內(nèi)。

簡(jiǎn)單來(lái)說，TIL療法相當(dāng)于從腫瘤這個(gè)“戰(zhàn)場(chǎng)”上直接招募已經(jīng)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的“精英士兵”（淋巴細(xì)胞），在體外為他們提供“軍事擴(kuò)張”（大量擴(kuò)增），然后再將他們送回體內(nèi)進(jìn)行更大規(guī)模的“戰(zhàn)斗”。

這些淋巴細(xì)胞——主要是T細(xì)胞和B細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。它們?cè)隗w內(nèi)不斷巡邏，識(shí)別不應(yīng)該存在的細(xì)胞包括癌細(xì)胞。當(dāng)癌癥發(fā)展時(shí)，淋巴細(xì)胞會(huì)識(shí)別這些異常細(xì)胞并進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，這些進(jìn)入腫瘤的淋巴細(xì)胞就被稱為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。

圖源National Cancer Institute（侵刪）

2011年，免疫治療先驅(qū)Rosenberg團(tuán)隊(duì)在《Clinical Cancer Research》上發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式研究：TILs治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到56%，完全緩解率高達(dá)24%。這為TILs療法的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

2024年2月16日，全球首款TIL療法Lifileucel獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療PD-1抗體或BRAF抑制劑治療失敗的不可切除/晚期黑色素瘤。這吹響了細(xì)胞療法攻克實(shí)體瘤的號(hào)角，也為肺癌等其他實(shí)體瘤的治療帶來(lái)新希望。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合！TILs療法聯(lián)合PD-1仍能讓晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者完全緩解

2021年8月12日，莫菲特癌癥中心肺癌卓越中心的研究人員的一項(xiàng)刊登在國(guó)際知名醫(yī)學(xué)雜志《Nature》上的研究，就已經(jīng)報(bào)道過TILs療法聯(lián)合PD-1對(duì)PD-1耐藥后晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者的臨床療效！

TILs療法通過提供更多T細(xì)胞發(fā)起攻擊來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，而檢查點(diǎn)抑制劑可防止腫瘤使浸潤(rùn)腫瘤的T細(xì)胞失活。

20例晚期非小細(xì)胞肺癌患者被初步納入研究，其中肺腺癌15例，肺鱗癌5例。每位患者都被切除一個(gè)或多個(gè)腫瘤。這些腫瘤被送至實(shí)驗(yàn)室，在那里每一個(gè)都被解剖，去除滲透進(jìn)來(lái)的免疫細(xì)胞，這些被稱為腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的細(xì)胞被培養(yǎng)并擴(kuò)大后再注入患者體內(nèi)。

患者經(jīng)活檢提取腫瘤組織后，接受4個(gè)療程的納武單抗（Nivolumab），240 mg每?jī)芍芤淮巍?/strong>如果患者在檢查點(diǎn)抑制治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，將接受個(gè)性化的TILs治療，然后再進(jìn)行納武單抗維持治療。

研究人員成功地?cái)U(kuò)大了95%患者的TIL輸注，20例患者中有16例接受了TIL輸注，因?yàn)樗麄兊募膊≡谧畛醯募{武單抗治療后進(jìn)展。聯(lián)合治療產(chǎn)生了很有希望的抗腫瘤活性，16例患者中有11例出現(xiàn)腫瘤消退。2例患者在18個(gè)月（1年半）后腫瘤完全緩解，2例患者部分緩解或維持臨床緩解。

接受TILs治療的患者的特征及其臨床結(jié)果（n=16）

典型病例

患者25，具有EGFRΔEx19腫瘤，使用納武單抗出現(xiàn)進(jìn)行性轉(zhuǎn)移，隨后對(duì)采用TILs治療后達(dá)到完全緩解。隨著時(shí)間的推移，通過代表性對(duì)比增強(qiáng)軸向 CT圖像顯示放射學(xué)目標(biāo)病變的總和。

患者09是一位患有肺腺癌的前吸煙者。10個(gè)月后，她獲得了納武單抗PR（部分緩解），隨后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫大，新的活檢證實(shí)肋骨軟組織轉(zhuǎn)移。然后她接受了TIL治療，并且獲得了CR（完全緩解），同時(shí)放射學(xué)目標(biāo)病變持續(xù)缺失。隨著時(shí)間的推移，顯示了代表性的冠狀對(duì)比增強(qiáng)CT圖像。

非小細(xì)胞肺癌：靶病灶完全緩解，TIL療法輸注后持續(xù)獲益

近日，君賽生物也傳來(lái)了關(guān)于TILs療法獲得令人鼓舞療效的好消息！一例KRAS突變陽(yáng)性肺癌受試者經(jīng)GC101 TIL治療18周后，療效評(píng)估靶病灶達(dá)到完全緩解(CR)，非靶病灶正逐漸消退，為KRAS突變陽(yáng)性肺癌患者帶來(lái)希望。

這是一例KRAS G12D突變的肺腺癌ⅣB期患者，自2022年4月出現(xiàn)左胸疼痛，確診后先后接受免疫與化療的聯(lián)合治療，以及免疫、抗血管生成抑制劑與化療的聯(lián)合治療，都因疾病進(jìn)展或不耐受停藥。在現(xiàn)有治療手段無(wú)效時(shí)，患者參加了君賽生物GC101 TIL細(xì)胞注射液注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

TIL治療過程，受試者除預(yù)處理過程短暫血液學(xué)毒性外無(wú)其他不良反應(yīng)?；剌?shù)?周腫瘤縮小45%，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，癌痛減輕、頸部淋巴結(jié)消失；第12周靶病灶完全緩解（CR），18周時(shí)CR仍維持。

患者接受TIL治療前和治療后6周、18周增強(qiáng)CT掃描結(jié)果(左側(cè)頸部淋巴結(jié))

（圖源上海九院官網(wǎng)，侵刪）

GC101 TIL展現(xiàn)出卓越療效，僅需單次給藥，便可持續(xù)發(fā)揮對(duì)腫瘤的殺傷作用。在日常生活中，受試者完全能夠自理，順利回歸正常家庭生活，這充分彰顯了GC101 TIL在改善患者生活質(zhì)量、助力患者回歸正常生活方面的顯著優(yōu)勢(shì) 。

值得一提的是，GT201在非小細(xì)胞肺癌方面也表現(xiàn)不俗！2024年ASCO大會(huì)上，研究學(xué)者們公布了GT201的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，截至2024年1月22日，已有7例患者（包括非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、宮頸癌和卵巢癌）入組該試驗(yàn)，中位年齡為48歲，先前接受過至少3種療法。這些患者中，1例有骨轉(zhuǎn)移病史，2例有肝轉(zhuǎn)移病史，1例有腦轉(zhuǎn)移病史。在標(biāo)準(zhǔn)FC淋巴細(xì)胞清除后，患者接受 GT201 輸注，其中5例患者隨后注射IL-2。

結(jié)果顯示，在7例可評(píng)估反應(yīng)的患者，3 例患者（42.9%）獲得確認(rèn)的部分緩解 (PR)，其中一名患者的腫瘤相比治療前靶病灶減少了69%。2 例患者（28.6%）表現(xiàn)出最佳反應(yīng)為病情穩(wěn)定 (SD)。值得注意的是，在非小細(xì)胞肺癌亞組中，所有3例患者均觀察到疾病控制（SD ≥ 24 周或任何PR），即疾病控制率高達(dá)100%！

此外，值得一提的是，GT201的安全性可控，在非小細(xì)胞肺癌中表現(xiàn)出良好的臨床特征，具有令人鼓舞的客觀反應(yīng)率、反應(yīng)持久性。

此外，Iovance公司的LN-145為免疫治療失敗的患者帶來(lái)曙光。在針對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）II期研究中，28例免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后進(jìn)展的患者接受LN-145治療，整體ORR達(dá)21.4%，其中完全緩解1例，部分緩解5例；79.2%的患者腫瘤負(fù)荷有所降低。

更令人驚喜的是在聯(lián)合治療方案中：19例未接受過免疫治療的患者使用LN-145聯(lián)合派姆單抗后，ORR躍升至42.1%（8/19），其中完全緩解2例，部分緩解6例；DCR 達(dá)到 78.9%，76.5%患者靶病灶直徑總和減少。

小試牛刀！21.4%非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)TIL療法有反應(yīng)！

近期，美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心展示的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，所有入組的28例受試者均為轉(zhuǎn)移性或全身擴(kuò)散的非小細(xì)胞肺癌患者，且對(duì)其他大量肺癌療法耐藥，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1）。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在24例可評(píng)估的患者中，有6例使用TIL療法后出現(xiàn)了抗癌反應(yīng)，這意味著有21.4%（6/28）的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)TIL療法有反應(yīng)，一些患者治療后，連續(xù)2年多未復(fù)發(fā)。

本次MSK斯隆的研究，頭一次證明了肺癌腫瘤中生產(chǎn)出來(lái)的TIL細(xì)胞，可用于治療肺癌。

圖源MSKCC官網(wǎng)

上圖為一位在MSK接受治療的肺癌患者的CT掃描，從兩個(gè)不同的角度拍攝。這些圖像分別展示了患者接受TIL治療前和治療6周后的胸部情況。左側(cè)的治療前圖像顯示胸腔內(nèi)有大面積的癌癥區(qū)域（紅色箭頭所示）。右側(cè)的治療后圖像顯示癌癥區(qū)域顯著縮小（藍(lán)色箭頭所示）。CT掃描顯示，TIL輸注后12周，根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，部分緩解率為81%。

TILs聯(lián)手PD-1，晚期非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)完全緩解！

其實(shí)，最初在2020年的AACR會(huì)議上，就有TILs聯(lián)合PD-1治療晚期非小細(xì)胞肺癌的初步數(shù)據(jù)公布，非常令人鼓舞！

此次試驗(yàn)共納入32例患者，最終有16例接受TILs治療，大部分患者在首次TILs治療后進(jìn)行CT掃描就開始出現(xiàn)明顯的腫瘤消退。此后患者從第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制劑納武單抗OPDIVO（nivolumab）維持治療，長(zhǎng)達(dá)1年。

最終共有12例患者可以評(píng)估，平均隨訪1.4年后觀察，3例患者病情緩解，其中2例患者完全緩解，且已超過1年，另1例患者的緩解情況即將得到確認(rèn)。

值得一提的是，大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時(shí)，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

專家提醒：手術(shù)后將TIL細(xì)胞存儲(chǔ)起來(lái)

對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的晚期肺癌患者，尤其是對(duì)PD-1/PD-L抑制劑耐藥的患者，TIL療法可能提供了一個(gè)新的希望。目前，TIL療法主要通過臨床試驗(yàn)提供，國(guó)內(nèi)外都有多項(xiàng)相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

值得注意的是，幾乎所有患者的腫瘤組織在手術(shù)后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫(yī)療垃圾處理掉，浪費(fèi)了我們自身寶貴的抗癌資源。

專家建議患者在手術(shù)前爭(zhēng)取主治醫(yī)生的同意，將新鮮手術(shù)組織保存，交由專業(yè)機(jī)構(gòu)將TIL細(xì)胞提取，可以在術(shù)后回輸預(yù)防復(fù)發(fā)，或者是先凍存起來(lái)，以備未來(lái)不時(shí)之需。

因?yàn)槭中g(shù)后未經(jīng)其他治療時(shí)新鮮組織中的TIL細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力才是最強(qiáng)的，一旦接受化療和放療，免疫細(xì)胞的殺傷能力會(huì)被削弱。

除了上述研究提到的非小細(xì)胞肺癌外，TILs療法在黑色素瘤、宮頸癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸部、肉瘤、膽囊癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力。已經(jīng)發(fā)展的各項(xiàng)研究表明，TIL治療將有待不斷改進(jìn)和發(fā)展，最終將成為人類抗癌的新武器。

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)