PD-1耐藥也不怕！新型免疫聯合療法讓晚期轉移性肺癌患者完全緩解

從2014年上市起，PD-1抗體就被稱為“抗癌神藥”，在癌癥治療領域可謂是戰功赫赫。經過長期隨訪跟蹤，Nivolumab（納武單抗）將晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率從4%提高至16%；Keytruda（派姆單抗）將晚期惡性黑色素瘤患者的5年生存率從17%提高至34%。其中抗癌成功的當屬美國前總統卡特，不僅罹患惡性黑色素瘤，還發生了肝轉移、腦轉移，這樣的晚期患者愣是短短用了4個月的PD-1藥物Keytruda，體內的病灶已經完全消失，其療效不禁讓人驚艷！

美國前總統吉米卡特在新聞發布會上回顧了他一生的工作，并在會上討論了他的癌癥診斷

即便是PD-1這樣的神藥，僅僅只對20%~30%的患者起效。歐美最早啟動PD-1抗體的臨床試驗是2006年，也就是說15年前，世界上就有患者陸陸續續接受PD-1治療了。然而不妙的是，總結這些早期接受PD-1治療有效的患者，科學家發現，截止到目前，15%~20%已經出現了疾病的復發，也就是耐藥了。

PD-1耐藥了，是不是就沒有辦法了？是不是只能“坐以待斃”了？當然不是，在這場與癌細胞對抗的戰役中，免疫治療還有制服癌癥惡魔的大殺招！

在腫瘤治療領域，免疫療法已經徹底改變了癌癥治療的格局。從PD-1抑制劑到CAR-T細胞治療，醫學界不斷探索激活人體免疫系統對抗癌癥的新途徑。而腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）療法作為一種更為“原生態”的免疫治療方法，正在改寫晚期實體瘤患者的命運。

免疫治療新紀元，TILs療法橫空出世

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療是一種過繼細胞療法（ACT），涉及從手術切除的癌癥組織中分離出自體T細胞，在體外擴增和活化后重新輸注到患者體內。

簡單來說，TIL療法相當于從腫瘤這個“戰場”上直接招募已經識別并攻擊癌細胞的“精英士兵”（淋巴細胞），在體外為他們提供“軍事擴張”（大量擴增），然后再將他們送回體內進行更大規模的“戰斗”。

這些淋巴細胞——主要是T細胞和B細胞，是免疫系統的重要組成部分。它們在體內不斷巡邏，識別不應該存在的細胞包括癌細胞。當癌癥發展時，淋巴細胞會識別這些異常細胞并進入腫瘤內部，這些進入腫瘤的淋巴細胞就被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞。

圖源National Cancer Institute（侵刪）

2011年，免疫治療先驅Rosenberg團隊在《Clinical Cancer Research》上發表了一項里程碑式研究：TILs治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）達到56%，完全緩解率高達24%。這為TILs療法的發展奠定了基礎。

2024年2月16日，全球首款TIL療法Lifileucel獲得FDA加速批準，用于治療PD-1抗體或BRAF抑制劑治療失敗的不可切除/晚期黑色素瘤。這吹響了細胞療法攻克實體瘤的號角，也為肺癌等其他實體瘤的治療帶來新希望。

強強聯合！TILs療法聯合PD-1仍能讓晚期轉移性肺癌患者完全緩解

2021年8月12日，莫菲特癌癥中心肺癌卓越中心的研究人員的一項刊登在國際知名醫學雜志《Nature》上的研究，就已經報道過TILs療法聯合PD-1對PD-1耐藥后晚期轉移性肺癌患者的臨床療效！

TILs療法通過提供更多T細胞發起攻擊來增強免疫系統，而檢查點抑制劑可防止腫瘤使浸潤腫瘤的T細胞失活。

20例晚期非小細胞肺癌患者被初步納入研究，其中肺腺癌15例，肺鱗癌5例。每位患者都被切除一個或多個腫瘤。這些腫瘤被送至實驗室，在那里每一個都被解剖，去除滲透進來的免疫細胞，這些被稱為腫瘤浸潤性淋巴細胞的細胞被培養并擴大后再注入患者體內。

患者經活檢提取腫瘤組織后，接受4個療程的納武單抗（Nivolumab），240 mg每兩周一次。如果患者在檢查點抑制治療后出現疾病進展，將接受個性化的TILs治療，然后再進行納武單抗維持治療。

研究人員成功地擴大了95%患者的TIL輸注，20例患者中有16例接受了TIL輸注，因為他們的疾病在最初的納武單抗治療后進展。聯合治療產生了很有希望的抗腫瘤活性，16例患者中有11例出現腫瘤消退。2例患者在18個月（1年半）后腫瘤完全緩解，2例患者部分緩解或維持臨床緩解。

接受TILs治療的患者的特征及其臨床結果（n=16）

典型病例

患者25，具有EGFRΔEx19腫瘤，使用納武單抗出現進行性轉移，隨后對采用TILs治療后達到完全緩解。隨著時間的推移，通過代表性對比增強軸向 CT圖像顯示放射學目標病變的總和。

患者09是一位患有肺腺癌的前吸煙者。10個月后，她獲得了納武單抗PR（部分緩解），隨后轉移淋巴結腫大，新的活檢證實肋骨軟組織轉移。然后她接受了TIL治療，并且獲得了CR（完全緩解），同時放射學目標病變持續缺失。隨著時間的推移，顯示了代表性的冠狀對比增強CT圖像。

非小細胞肺癌：靶病灶完全緩解，TIL療法輸注后持續獲益

近日，君賽生物也傳來了關于TILs療法獲得令人鼓舞療效的好消息！一例KRAS突變陽性肺癌受試者經GC101 TIL治療18周后，療效評估靶病灶達到完全緩解(CR)，非靶病灶正逐漸消退，為KRAS突變陽性肺癌患者帶來希望。

這是一例KRAS G12D突變的肺腺癌ⅣB期患者，自2022年4月出現左胸疼痛，確診后先后接受免疫與化療的聯合治療，以及免疫、抗血管生成抑制劑與化療的聯合治療，都因疾病進展或不耐受停藥。在現有治療手段無效時，患者參加了君賽生物GC101 TIL細胞注射液注冊臨床試驗。

TIL治療過程，受試者除預處理過程短暫血液學毒性外無其他不良反應?；剌數?周腫瘤縮小45%，腫瘤標志物恢復正常，癌痛減輕、頸部淋巴結消失；第12周靶病灶完全緩解（CR），18周時CR仍維持。

患者接受TIL治療前和治療后6周、18周增強CT掃描結果(左側頸部淋巴結)

（圖源上海九院官網，侵刪）

GC101 TIL展現出卓越療效，僅需單次給藥，便可持續發揮對腫瘤的殺傷作用。在日常生活中，受試者完全能夠自理，順利回歸正常家庭生活，這充分彰顯了GC101 TIL在改善患者生活質量、助力患者回歸正常生活方面的顯著優勢 。

值得一提的是，GT201在非小細胞肺癌方面也表現不俗！2024年ASCO大會上，研究學者們公布了GT201的I期臨床試驗結果，截至2024年1月22日，已有7例患者（包括非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、宮頸癌和卵巢癌）入組該試驗，中位年齡為48歲，先前接受過至少3種療法。這些患者中，1例有骨轉移病史，2例有肝轉移病史，1例有腦轉移病史。在標準FC淋巴細胞清除后，患者接受 GT201 輸注，其中5例患者隨后注射IL-2。

結果顯示，在7例可評估反應的患者，3 例患者（42.9%）獲得確認的部分緩解 (PR)，其中一名患者的腫瘤相比治療前靶病灶減少了69%。2 例患者（28.6%）表現出最佳反應為病情穩定 (SD)。值得注意的是，在非小細胞肺癌亞組中，所有3例患者均觀察到疾病控制（SD ≥ 24 周或任何PR），即疾病控制率高達100%！

此外，值得一提的是，GT201的安全性可控，在非小細胞肺癌中表現出良好的臨床特征，具有令人鼓舞的客觀反應率、反應持久性。

此外，Iovance公司的LN-145為免疫治療失敗的患者帶來曙光。在針對轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）II期研究中，28例免疫檢查點抑制劑治療后進展的患者接受LN-145治療，整體ORR達21.4%，其中完全緩解1例，部分緩解5例；79.2%的患者腫瘤負荷有所降低。

更令人驚喜的是在聯合治療方案中：19例未接受過免疫治療的患者使用LN-145聯合派姆單抗后，ORR躍升至42.1%（8/19），其中完全緩解2例，部分緩解6例；DCR 達到 78.9%，76.5%患者靶病灶直徑總和減少。

小試牛刀！21.4%非小細胞肺癌患者對TIL療法有反應！

近期，美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心展示的一項2期臨床試驗中，所有入組的28例受試者均為轉移性或全身擴散的非小細胞肺癌患者，且對其他大量肺癌療法耐藥，包括免疫檢查點抑制劑（如PD-1）。

試驗結果顯示，在24例可評估的患者中，有6例使用TIL療法后出現了抗癌反應，這意味著有21.4%（6/28）的非小細胞肺癌患者對TIL療法有反應，一些患者治療后，連續2年多未復發。

本次MSK斯隆的研究，頭一次證明了肺癌腫瘤中生產出來的TIL細胞，可用于治療肺癌。

圖源MSKCC官網

上圖為一位在MSK接受治療的肺癌患者的CT掃描，從兩個不同的角度拍攝。這些圖像分別展示了患者接受TIL治療前和治療6周后的胸部情況。左側的治療前圖像顯示胸腔內有大面積的癌癥區域（紅色箭頭所示）。右側的治療后圖像顯示癌癥區域顯著縮?。ㄋ{色箭頭所示）。CT掃描顯示，TIL輸注后12周，根據RECIST v1.1標準，部分緩解率為81%。

TILs聯手PD-1，晚期非小細胞肺癌出現完全緩解！

其實，最初在2020年的AACR會議上，就有TILs聯合PD-1治療晚期非小細胞肺癌的初步數據公布，非常令人鼓舞！

此次試驗共納入32例患者，最終有16例接受TILs治療，大部分患者在首次TILs治療后進行CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。此后患者從第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制劑納武單抗OPDIVO（nivolumab）維持治療，長達1年。

最終共有12例患者可以評估，平均隨訪1.4年后觀察，3例患者病情緩解，其中2例患者完全緩解，且已超過1年，另1例患者的緩解情況即將得到確認。

值得一提的是，大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

專家提醒：手術后將TIL細胞存儲起來

對于標準治療無效的晚期肺癌患者，尤其是對PD-1/PD-L抑制劑耐藥的患者，TIL療法可能提供了一個新的希望。目前，TIL療法主要通過臨床試驗提供，國內外都有多項相關研究正在進行中。

值得注意的是，幾乎所有患者的腫瘤組織在手術后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫療垃圾處理掉，浪費了我們自身寶貴的抗癌資源。

專家建議患者在手術前爭取主治醫生的同意，將新鮮手術組織保存，交由專業機構將TIL細胞提取，可以在術后回輸預防復發，或者是先凍存起來，以備未來不時之需。

因為手術后未經其他治療時新鮮組織中的TIL細胞對腫瘤的殺傷能力才是最強的，一旦接受化療和放療，免疫細胞的殺傷能力會被削弱。

除了上述研究提到的非小細胞肺癌外，TILs療法在黑色素瘤、宮頸癌、膽管癌、結直腸癌、乳腺癌、頭頸部、肉瘤、膽囊癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。

本文為無癌家園原創