中美同步臨床招募！NTS071為p53 Y220C突變實體瘤患者帶來新選擇

醫(yī)學界期待多年的p53靶向治療終于實現(xiàn)突破，一種能夠精準修復突變蛋白的新型藥物為晚期實體瘤患者帶來了重生希望。

全球每年有超過10萬新診斷患者攜帶p53 Y220C突變，中國每年新增病例約3.4萬例。這種突變廣泛存在于卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等多種實體瘤中。

由于p53蛋白的表面光滑，沒有合適的口袋能夠與化合物結合，使得它被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)50年，卻一直被視為“不可成藥”靶點，與RAS、MYC并稱三大不可成藥靶點之一。

直到現(xiàn)在，宇道生物自主研發(fā)的NTS071片為這些患者帶來了新希望。

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p53基因——基因組的守護者

p53是一個抑癌基因，被譽為“基因組守護者”。在應激或者逆境狀態(tài)下（例如DNA損傷），p53會被激活，促進DNA修復，或促進DNA不能正確修復的細胞發(fā)生凋亡，從而阻止癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

約50%的腫瘤患者中存在p53基因突變，p53基因突變有多個亞型，是癌癥發(fā)生和進展的重要原因。

p53 Y220C突變——癌癥治療新靶點

在有TP53基因突變的人類癌癥中，75%是錯義突變，主要發(fā)生在p53的DNA結合結構域（DBD）。這些突變大多發(fā)生在“熱點”殘基中。

p53 Y220C突變占所有實體瘤患者的1%，通過影響p53的熱穩(wěn)定性和結構，使突變體在生理溫度下不穩(wěn)定，無法實現(xiàn)正確的折疊和具有wt-like功能。

NTS071——機制創(chuàng)新的變構重激活劑

NTS071是具有全新化學骨架的變構重激活劑小分子，可以選擇性地與p53 Y220C突變蛋白結合，提高其熱穩(wěn)定性，從而增強該突變蛋白與DNA的結合能力，恢復突變型p53的轉(zhuǎn)錄活性和抑癌功能。

該小分子由宇道生物自研的AI+變構分子平臺ALLOSTARTM驅(qū)動開發(fā)，結合基于結構的藥物設計和分子優(yōu)化技術，NTS071在該靶點的同類產(chǎn)品中展現(xiàn)出Best-in-Class的臨床前性質(zhì)，已在多種腫瘤（包括卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等）的PDX模型實驗中展現(xiàn)出良好的動物體內(nèi)藥效。

圖為NTS071的作用機制

臨床前優(yōu)勢——最佳同類藥物的潛力

NTS071具有皮摩爾級別的生化活性，優(yōu)于同靶點原研公司PMV臨床分子PC14586的20倍。并且，NTS071在各個種屬的肝微粒體及肝細胞中都具有更好的穩(wěn)定性，在臨床前所有種屬的PK測試中均表現(xiàn)出更低的體內(nèi)清除率和更高的口服暴露量。

NTS071具有相對較低的血漿蛋白結合率和更高的游離藥物比例，且解決了PC14586對于CYP3A4的抑制問題，在影響藥物相互作用方面的風險更低。

臨床進展——中美兩地研究動態(tài)

美國東部時間2025年8月25日，我國自主研發(fā)的針對p53 Y220C突變的新型變構重激活劑NTS071在美國順利完成I/IIa期臨床試驗的全球首例患者給藥。其實早在4月23日，NTS071取得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND批件，獲準在美國開展臨床試驗。

NTS071-101研究是一項全球多中心I/IIa期人體試驗，旨在探索NTS071在攜帶p53 Y220C突變的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、PK和初步療效。

2025年7月14日，NTS071獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗許可，即將啟動臨床入組。目前該項目在中國的臨床招募（北京、上海）已經(jīng)啟動。

未來展望——p53靶向治療的前景

p53激活劑在未來很有可能成為一個泛瘤種抗癌藥。從同類藥物PC14586的臨床數(shù)據(jù)看，在16例既往接受過治療的實體瘤患者中，總體客觀響應率（ORR）為38%（6/16），這6例患者包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌。

對于攜帶p53 Y220C突變的癌癥患者，NTS071代表了一種全新的治療策略。它不僅可能改善患者的生存結局，更可能為腫瘤治療開啟一個新的方向——通過恢復靶點功能而非破壞靶點功能來治療癌癥。

NTS071-101臨床研究正在為那些傳統(tǒng)治療已經(jīng)無能為力的晚期實體瘤患者打開一扇新的大門。

截至2025年8月25日，首例患者已在美國順利完成給藥。中國的臨床中心也已經(jīng)啟動志愿者招募工作。