為什么痛過之后仍焦慮？中山大學黃瀲滟與李勃興團隊揭示dBNST催產素信號減弱機制

你有沒有想過，為什么在遭遇急性疼痛之后，有的人會長時間感到焦慮？雖然痛感本身可能在一段時間后消失，但焦慮情緒卻可能持續影響我們的生活。這種現象并非偶然，而是大腦在痛覺與情感調節之間復雜交互的結果。背側紋狀核（dBNST），作為大腦情感調節的核心區域之一，在這一過程中扮演了至關重要的角色。中山大學黃瀲滟團隊和李勃興團隊最新的研究揭示了一個令人震驚的發現：催產素信號的削弱，或許正是這把鑰匙，決定了從急性疼痛向持續焦慮的轉變。本研究通過小鼠模型和細致的分子電生理學實驗，揭示了這一機制的深層機制，并為未來的治療提供了新的方向。相關工作Reduced oxytocin signaling in the dBNST drives the transition from acute pain to persistent anxiety發表在新一期的Current Biology雜志上。

圖1 在雄性小鼠中，急性疼痛會誘發持續的焦慮樣行為

首先，作者證明了急性痛覺刺激確實會產生持續的焦慮樣行為，這個現象將急性感覺和長期情緒變化聯系在了一起。圖1A顯示了實驗流程,注射福爾馬林誘導小鼠的急性炎癥痛，注意到注射后24小時，小鼠的痛閾已經達到了和對照組相似的水平，但利用高架十字迷宮和曠場實驗表征小鼠的焦慮行為，依然能看到和對照組相比，小鼠顯著的焦慮。

圖2 福爾馬林處理后dBNST中催產素信號的減少

進一步的分子生物學分析（RNA-Seq）揭示：福爾馬林注射后，多個與催產素相關的基因表達下調。這一發現為理解痛覺與情感之間的聯系提供了新的視角。同時，作者利用OT1.0這一款催產素探針注射到dBNST腦區，發現催產素在dBNST中的信號明顯下降，具體表現在當進入Open Arm時，對照組和福爾馬林組催產素信號都有明顯上升，但是福爾馬林組明顯低于對照組。

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圖3 dBNST中催產素信號對焦慮樣行為的雙向調節

為了進一步展示了催產素受體在調節焦慮中的作用，通過分別使用催產素受體激動劑（TGOT）和拮抗劑atosiban，研究者發現，激活催產素受體顯著減輕了福爾馬林引發的焦慮癥狀，而拮抗劑則加重了焦慮表現。首先，這兩種處理方式均沒有影響小鼠的機械痛閾，但是，在曠場實驗和高架十字迷宮范式中，則可以看到，痛覺誘導焦慮行為后，TGOT能顯著減輕焦慮樣行為，而atosiban對對照組加重焦慮，不影響福爾馬林組的焦慮狀態。

圖4 SST神經元是dBNST腦區表達催產素受體最多的一類神經元

那么，是什么神經元在催產素降低焦慮樣行為的過程中起到的重要作用呢？利用免疫熒光作者發現，在dBNST區域，催產素受體（Oxtr）在GABA能神經元中表達較高。Oxtr受體與GAD2（GABA能標記）的共定位表明大部分Oxtr受體位于GABA能神經元中，尤其是SST+神經元的表達最為顯著。單細胞轉錄組學分析進一步表明，SST+神經元是dBNST中催產素受體表達最強的細胞群體。同時，利用免疫熒光作者也發現SST+神經元群體中超過58%的神經元都表達催產素受體。

圖5 dBNSTSST神經元中Oxtr的敲低增加了對照組而非福爾馬林處理小鼠的焦慮樣行為

既然作者發現了催產素受體（Oxtr）在dBNST的SST神經元中有較高的表達，那么敲除這些神經元中的Oxtr是否能夠改變動物的焦慮狀態呢？為了解答這一問題，研究者通過使用Cre依賴性的shRNA，選擇性地在dBNST中的SST+神經元中敲除Oxtr基因。實驗結果表明，Oxtr基因敲除顯著增加了對照組小鼠的焦慮樣行為，尤其是在高架迷宮（EPM）和開放場（OF）測試中，表現為減少了進入開放臂的次數、時間以及在開放場中心的活動時間，并且與之前的結果類似，敲低Oxtr并沒有繼續增加福爾馬林組的焦慮樣行為，這暗示了福爾馬林處理和下調Oxtr可能有一樣的機制。此外，敲除Oxtr基因并未影響小鼠的疼痛感知，說明焦慮的增加并非由疼痛引發，而是由催產素信號的缺失引起的。這表明，Oxtr在dBNST的SST神經元中的表達對調節焦慮行為至關重要。

圖6 dBNSTSST神經元活動對急性疼痛引起的焦慮樣行為至關重要

既然催產素信號在dBNSTSST神經元中對焦慮行為有重要作用，那么這些神經元的活動是否對急性疼痛引發的焦慮至關重要？為了回答這個問題，研究者使用了化學遺傳學（DREADD）技術，通過抑制或激活dBNSTSST神經元的活動來測試其對焦慮行為的影響。結果發現，抑制這些神經元的活動會顯著削弱催產素受體激動劑TGOT的抗焦慮作用，表現在EPM和OF測試中，抑制組小鼠表現出較少的焦慮緩解效果。相反，激活dBNSTSST神經元的活動則能夠有效減少急性疼痛引發的焦慮樣行為，但是對于對照組效果不明顯。這表明，dBNSTSST神經元的活動在催產素信號的抗焦慮效應中發揮了關鍵作用，尤其是在急性疼痛引發的焦慮反應中。

圖7 突觸傳遞和神經元興奮性參與了福爾馬林誘導的焦慮樣行為

急性疼痛是否通過改變突觸傳遞和神經興奮性來引發焦慮樣行為？為了探討這一機制，研究者通過GO分析發現，福爾馬林處理小鼠的dBNST中，許多與突觸傳遞和神經興奮性相關的基因發生了顯著變化。特別是催產素相關的差異表達基因（Oxt-DEGs）與突觸傳遞和神經興奮性密切相關。進一步的電生理實驗顯示，福爾馬林處理。的小鼠在dBNSTSST神經元的自發興奮性突觸電流（sEPSC）幅度上升，表明突觸興奮性增強；但在這些神經元的固有興奮性方面，動作電位的放電率卻有所下降，說明神經元的興奮性被抑制。這些結果表明，催產素信號通過影響突觸傳遞和神經興奮性，調節急性疼痛引發的焦慮樣行為。具體來說，突觸傳遞的增強與神經元興奮性的抑制共同作用，可能是急性疼痛引發焦慮的關鍵機制

總結

本研究揭示了急性疼痛通過改變dBNST中的催產素信號，導致從急性痛覺反應到持續焦慮的轉變。催產素在這一過程中發揮了至關重要的作用，尤其是通過對SST+神經元的作用，幫助我們理解疼痛和情感障礙之間的深層聯系。這些發現不僅為疼痛相關情感障礙的治療提供了新的方向，也為如何通過神經調節來改善情緒障礙提供了新的思路。但是，本文也具有一定的局限性，例如僅僅使用了雄性小鼠作為研究對象，尚未得知這種現象是否具有性別特異性。

通過這項研究，我們對催產素在調節情緒和疼痛反應中的作用有了更深刻的理解，為未來開發基于催產素的治療策略奠定了基礎。將來，針對dBNST神經回路的靶向治療可能成為緩解慢性焦慮和情感障礙的新型方法。

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