預期差拉滿，重磅ADC格局大變天

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ADC蛋糕瓜分的競爭遠未結束，第一三共的DS-8201療效從當時的遙不可及，到如今眾多國產ADC的拍馬趕上，不同的熱門靶點新一代ADC，仍有不少的預期差和潛力可挖。

不同靶點ADC的競爭格局，也在悄然改變。

Her2，Trop2都是現在ADC中炙手可熱的靶點，其中確實做出了DS-8201這樣的爆款藥物。但值得提出的是，筆者認為有一個話題是值得討論的，那就是這些主流靶點而言，還有哪些適應癥是值得關注的，這些適應癥的市場又如何。

這或許會是Trop2、Her2、Her3、B7H3等這些主要熱門靶點的巨大預期差所在。

01

Her2靶點

如圖所示為一些癌種之中her2靶點表達陽性或者her2低表達的占比。

乳腺癌我們都知道，但是T-DM1獲批乳腺癌確實在某種程度上大大局限了我們的思維，讓我們找到了最合適的拓展適應癥道路的同時把路走窄了，而沒有去走其它的路。它僅僅用在了her2陽性表達的乳腺癌患者身上，但是her2能走出來的想象力遠遠不止這個。

后來DS-8201管線拓展過程中相關情況才略有改善。2022年8月，DS-8201獲批用于治療her2低表達型的乳腺癌（HER2低表達定義為免疫組化[IHC]分析評分為1+，或IHC評分為2+且原位雜交結果為陰性）。在三期臨床中，治療組和對照組的PFS分別為10.1個月和5.4個月，PFS達到了0.51，而OS分別為23.9個月和17.5個月，PFS達到了0.64。

2022年8月，DS-8201根據II期臨床研究加速獲批治療her2突變的NSCLC。根據91例患者的II期臨床試驗，cORR達到了55%，mPFS達到了8.2個月，而mOS達到了17.8個月。這次對NSCLC的驚艷的療效算是把her2這個靶點推上了新的高度，因為之前her2靶點的藥物在肺癌領域表現不算很好。舉個例子，在曲妥珠單抗聯用帕妥珠單抗的籃子試驗中，NSCLC亞組方面，16名患者僅兩名達到PR，ORR率僅為12.5%。

（圖源：Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study）

然后是胃癌，胃癌同樣在單抗聯用時代沒有做出顯著的療效，這個可以參考三期臨床JACOB，治療組為曲妥珠＋帕妥珠＋化療，安慰劑組為曲妥珠＋化療，最后OS上，治療組和對照組分別是17.5個月和14.2個月，HR值為0.84，p=0.057，沒有看到統計學上的顯著差異。但DS-8201在her2陽性的胃癌患者中表現出了強勁的療效：II期臨床中，DS-8201對比化療組，ORR分別為51%和14%，差距十分顯著；OS也做出了非常不錯的差異化：mOS分別為12.5個月和8.4個月，HR達到了0.59。

DS-8201在結直腸癌中同樣表現出了不錯的療效，在II期臨床中，her2陽性患者的隊列中45.3%的患者獲得了ORR的效果。比之前曲妥珠聯用帕妥珠的籃子試驗中ORR的數據要稍好些。

除此之外，也有藥企在探索HER2靶點的其它適應癥，例如子宮內膜癌（EC）。結果也非常驚艷：17名可評估療效的患者當中，10名患者達到了PR，ORR高達58.8%。

卵巢癌的話，比較值得一提的是康寧杰瑞的JSKN003（her2雙表位ADC），在鉑類耐藥卵巢癌的治療中，患者基線上，65.2%接受過≥3線系統治療，并且her2表達上39.1%為陽性，這個基線應該是比較差的。但最后ORR達到了64.4%，mPFS達到了7.4個月，其目前已經獲得了CDE的突破性療法認定。。除此之外，恒瑞以及信達的her2 ADC也開了卵巢癌的三期臨床。

her2 ADC的情況大致如此，很多在十幾年前單抗時代沒有完成的夢想：將her2靶點的藥物拓展到更多的癌種之上，馬上要在這個十年實現！

02

Trop2 ADC

trop2 ADC大家應該是從trodelvy開始了解的。它的比較典型的兩個適應癥是三陰性乳腺癌以及HR＋，HER2-乳腺癌。但大家可能還沒看到，trodelvy還拓展適應癥到了尿路上皮癌頭上。2021年FDA加速批準了該適應癥，然而不幸的是，該適應癥的批準在2024年被撤回了，雖然和化療相比在ORR上具有比較顯著的差異性（23% VS 14%），但是在mPFS和mOS上都沒有顯著差異性。mPFS分別為4.2個月和3.6個月，HR達到了0.86，mOS分別為10.3個月和9個月，HR同樣為0.86。

那么是trodelvy不想拓展NSCLC這一主流適應癥嗎？也不是，臨床是做了，但結果不如人意。具體可以參考EVOKE-01三期臨床：trodelvy連多西他賽都沒做出顯著結果，mOS的數據分別為11.1個月和9.8個月，HR為0.84；mPFS的數據分別為4.1個月和3.9個月，HR為0.92。

直到后來，dato-dxd和SKB264兩款藥物為這個肺癌適應癥打開了空間。當然，最后dato-dxd的三期臨床——TROPION-Lung01 的結果大家也都看到了，50%以上患者此前接受了一線治療，36%患者此前接受了二線治療，其實這個患者基線還算好。但之后，雖然在mPFS上做出了一些優勢，HR達到了0.75（4.4個月VS 3.7個月），并且在非鱗狀非小細胞肺癌當中明顯療效更好，mPFS的HR達到了0.63（但mPFS確實太短了，在非鱗癌亞組中才5.5個月）。但是dato-dxd確實在鱗狀非小細胞肺癌中太拉胯了，mPFS的HR達到了1.41。最后的OS上，總的OS的HR為0.94，而非鱗狀亞組的OS的HR為0.84，鱗狀亞組OS的HR同樣＞1。但就是這樣的數據，還是在今年6月份被FDA加速批準了，主要用于EGFR突變患者的后線治療。

但問題來了，如果是國內，這方面的后線治療為啥不選SKB264?它的二期臨床患者基線和dato-dxd相似：也是50%的患者一線治療失敗。但它的mPFS要長的多：在EGFR突變的患者當中，其mPFS達到了11.5個月，而dato-dxd在有基因突變亞組中的mPFS也僅僅為5.7個月。但是SKB264在EGFR野生型患者的表現中同樣不容樂觀，無論是鱗癌還是非鱗癌，mPFS都沒有超過6個月，這也是事實。

除此之外，我們可以看到SKB264在適應癥拓展上充足的信心：光是全球三期臨床就開了十多個。但仔細去看，可以看到主要適應癥還是在乳腺癌，肺癌，胃癌，子宮內膜癌和卵巢癌上，有很大程度上適應癥和her2是重復的。除此之外其中有一個臨床非常有挑戰性：治療鱗狀非小細胞肺癌，鱗狀NSCLC可以說是trop2 ADC的逆鱗，之前沒有trop2 ADC成功過，包括SKB264自己在EGFR野生型的鱗癌數據上也不是很好：ORR為30%，mPFS為5.1個月。

NSCLC中，鱗癌占比達到了30%-40%，SKB264是否能在該三期臨床上做出結果，是非常具有預期差的點。

（圖源：醫藥筆記）

03

其它靶點

其它靶點上的預期差同樣值得關注。

首當其沖的是her3靶點，它的預期差在于first in class——her3-dxd上，眾所周知，它的上市申請被撤回了，但是確實從早期臨床的患者基線上來看，勝率不大：其臨床I期試驗中，入組的是沒有EGFR突變且早前接受過多種療法的患者（既往全身治療的中位數為3次），這樣的患者基線很差是事實。

最后療效上，根據I期臨床，mPFS為6.4個月，mOS為15.8個月，其實是展現出了不錯的拖尾效應的。

當然，最后三期臨床——HERTHENA-Lung02失敗了：her3-dxd在PFS上做出了一些顯著的差異性，但同樣mPFS太短了，治療組的mPFS才5.5個月，最后HR為0.77。最后OS也沒做出統計學意義，但是HERTHENA-Lung02有它的頭鐵之處：這個適應癥是專門針對三代TKI耐藥的臨床。入組的全是三代TKI耐藥的患者，很難做出結果來是事實。

但是之后如果臨床稍微開的松一些，做出結果來并不是不可能。這點映恩已經看到了不錯的進展——FDA給到了映恩的her3 ADC——DB-1310快速通道資格，在三代EGFR耐藥的NSCLC適應癥上，這也是現在非常值得賭的預期差所在：映恩生物這條管線到底能不能給估值，在此一搏！除此之外，該藥物也在探索與奧希替尼聯用的I/II期臨床。

筆者認為，或許可以不用這么早談放棄HER3這個靶點。

除了這個靶點之外，還有比較主流的靶點是B7-H3和nectin-4，B7-H3這個靶點目前確定性比較強的就是SCLC了，但除了SCLC，它還可以在其它靶點上發光發熱，例如它在mCRPC上做出了不錯的療效，在三線以上治療中，聯用PD-1單抗ORR達到了42%。除此之外，從宜聯的YL201臨床Ib期試驗來看，鼻咽癌的ORR也還不錯，在40%以上，有推進臨床的潛力。

nectin-4上，邁威生物的nectin-4 ADC讓我們看到了這個靶點在尿路上皮癌之外的可能性：臨床I期試驗中，20例療效可評估局部晚期或轉移性TNBC患者的ORR為50%。

結語：現如今階段，biotech的很多管線適應癥能不能給估值其實就在一念之間，這種時候就需要我們去深入發掘同靶點其它管線的潛力，甚至是失敗的教訓，我們才能判斷一條管線在一個適應癥上能不能敲入估值，幫助我們更好去做決策。

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