三抗能復制雙抗的“神話”嗎？

9月下旬，澤璟制藥的注射用ZG006（一款靶向CD3/DLL3/DLL3的三特異性抗體）登記啟動III期臨床研究，用于治療復發性小細胞肺癌——由此ZG006成為全球首個進入III期的腫瘤三抗。

前后腳，一場震動行業的收購案落定：丹麥Genmab以約80億美元將荷蘭公司Merus收入囊中，交易金額刷新了歐洲生物科技領域的高額收購紀錄。

被收購的Merus，除了頗受關注的雙抗在研管線，賦予其想象空間的還有公司專有的三抗平臺Triclonics?。一年半前，正是這一平臺幫助Merus斬獲與吉利德總額超15億美金的合作。

幾家公司以截然不同的方式，將“三特異性抗體”這一前沿技術再度推向了行業聚光燈下。

憑借多一個靶點結合位點的結構優勢，三抗旨在實現更強的靶向特異性、更優的臨床療效與更低的脫靶毒性，從而被視為下一代免疫療法的重點方向。

不僅國內外企業都在積極參與研發，全球在研項目突破百個，艾伯維、默沙東等跨國巨頭更在近年來以數十億美元的密集交易為其潛力“投票”，一場關于未來治療格局的新角逐正在進行。

一個核心問題隨之浮現：在雙抗成功開辟的道路上，能夠同時靶向三個靶點的三抗，是簡單的技術疊加，還是足以復制甚至超越前者的范式革命？

當康方生物憑借AK104和AK112兩款雙抗藥物的貢獻，從市值不足100億港元的“小透明”成長為突破1000億港元的“小巨頭”，未來，三抗企業又能否復制康方生物的“神話”？

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三抗站上新風口

單抗藥物因其特異性強、靶向性高和毒副作用小等特點，已在腫瘤、自身性免疫疾病等領域廣泛應用。

但是，由于疾病的復雜性，例如在腫瘤治療領域，由于免疫抑制性微環境及腫瘤免疫逃逸機制的復雜性，這種針對單一靶點的藥物往往難以達到理想的治療效果，臨床上表現為響應率不高，獲益群體比較有限。

雙抗藥物應運而生，為治療提供了新途徑。目前全球已有多款雙抗藥物獲批上市，適應癥主要集中在腫瘤領域。

然而，作為“敵人”的癌細胞不會坐以待斃，其在治療過程中往往會展現出狡猾本性，改變表面抗原的表達模式，避開雙抗的識別，并主動構建各種“防御工事”來抵抗免疫系統的攻擊。

因此，科學家開始深入思考：能否設計出更加智能和堅固的"橋梁"，讓它不僅能夠同時識別敵人的多種偽裝，還能夠招募不同類型的友軍，形成更加全面和持久的包圍攻勢？

在此驅動下，可以同時靶向三種不同的靶抗原或標志物的三抗，成為下一代免疫療法研發的核心焦點。

與雙抗相比，三抗還能夠與腫瘤細胞或免疫細胞表面的另一個靶點相結合，或橋接免疫細胞并阻斷雙信號通路等作用，更有利于將藥物或免疫細胞重定向至腫瘤部位，增強結合特異性，提高靶向性，降低脫靶毒性，從而提升抗腫瘤能力。

以澤璟制藥開發的ZG006為例，結合兩個不同表位的DLL3，通過靶向DLL3和CD3將腫瘤細胞和T細胞結合，用于T細胞介導的腫瘤細胞殺傷，對于DLL3不同表達量的腫瘤細胞均有較好的殺傷效果。

近十年來，三抗從概念驗證快速步入臨床研究，已有多家生物醫藥企業布局。不完全數據統計，在研三抗產品已突破100個，大多數項目處于臨床早期階段，適應癥主要集中在腫瘤和眼科疾病，尤其是腫瘤領域。

來源：藥智數據

作用靶點上，在研三抗作用靶點比較多樣，主要集中在CD3、PD-L1、BCMA、VEGF等，其中CD3靶點最熱門。從靶點組合來看，GPRC5D/BCMA/CD3、PD-L1/VEGF/TGF-β相對熱門，且在研藥物進展較快。

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BD交易潛力初現

雖然目前未有三抗獲批上市，但其潛力已引發國內外藥企關注，并促使達成多項交易，不乏MNC的身影。

2025年，艾伯維先后就有兩筆出手：先是1月，以10.55億美元引進先聲藥業GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500；緊接著半年后的7月，豪擲將近20億美金，拿下IGI主要資產CD3/CD38/BCMA三抗TCE ISB 2001，在北美、歐洲、日本和大中華區開發、制造和商業化的獨家權利。

連續引進兩款TCE三抗產品，可見艾伯維對多特異性抗體藥物的態度改變以及行業技術迭代加速的信號。其首席執行官Rob Michael也曾在6月高盛的一次活動上表示，將多特異性抗體作為公司腫瘤領域交易的重點。

相比艾伯維通過BD引進潛力重磅品種，補足其在血液瘤領域的優勢，默沙東的收購要來得更早且更加猛烈。

2024年5月，默沙東將以13億美元的前期付款和高達17億美元的未來里程碑付款收購EyeBio公司。 EyeBio的先導候選藥物Restoret（EYE103）是一種在研的、潛在的“first-in-class”的四價、三特異性Wnt抗體，旨在解決視網膜疾病患者未滿足的醫療需求。Restoret通過玻璃體內注射給藥，旨在通過激動Wnt途徑消除視網膜血管疾病中的滲漏，恢復和維持血-視網膜屏障（BRB）。

在這之前，2024年1月，默沙東還以約6.8億美元收購了Harpoon Therapeutics，后者的核心管線HPN328（MK-6070）為一款DLL3/CD3/Albumin三特異性抗體。7個月后，第一三共和默沙東宣布將共同開發及商業化MK-6070，默沙東僅保留了日本權益。

當然，近兩年，出手三抗的MNC除了艾伯維、默沙東，還有吉利德、GSK、輝瑞。

吉利德于2024年3月與Merus達成一項研究合作許可協議，共同開發靶向新型雙重腫瘤相關抗原（TAA）的三抗；GSK在同年10月和恩沐生物達成合作，以3億美元的首付款從恩沐生物收購CMG1A46；輝瑞則緊隨其后，在11月與天廣實達成GPRC5D/BCMA/CD3三抗MBS314共同開發合作。

還值得注意的是，去年11月，維立志博與風險投資公司Aditum Bio達成了NewCo交易，基于維立志博全球首創CD19xBCMAxCD3三抗TCE抗體LBL-051成立新藥研發公司Oblenio Bio，并達成了獨家選擇權及許可協議。

Aditum為Oblenio提供資金，雙方合作推進LBL-051進入臨床，Oblenio擁有全球范圍內開發、生產和商業化LBL-051的獨家選擇權和許可，維立志博則獲得3500萬美元的首付款和近期付款，在達成開發、監管注冊、銷售里程碑事件后，維立志博還將有權獲得最高達5.79億美元的總交易額款項，以及未來產品的銷售分成。此外，維立志博還將有權獲得Oblenio的股權。

可以看到，在海外巨頭這一輪轟轟烈烈的”掃貨“中，恩沐生物、先聲藥業、天廣實、維立志博的三抗產品，憑借其差異化的優勢受到青睞，成功出海。

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03

下一個BD爆點？

除了以上交易涉及的產品，隨著PD-1/VEGF的靶點組合已在臨床上得到驗證，且擁有超越PD-1的潛力，針對PD-1/VEGF靶點組合延伸出來的三抗靶點，有望成為引爆市場的下一個風口。

根據開源證券的統計，截至2025年8月8日，全球共有32款處于臨床及臨床前PD-(L)1三抗（項目狀態積極），其中16款為PD-(L)1/VEGF三抗藥物。

從迭代邏輯來看，現有的PD-(L)1/VEGF雙抗PFS獲益顯著，但總生存期獲益仍需進一步明確。而三抗的升級，正是希望在這一方面做更多努力。

目前全球藥企的核心思路，是疊加一些已經被驗證，或者機制相對清晰的靶點，因而在多種PD-(L)1/VEGF三抗中，PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早進入臨床階段的兩類多抗。

例如華東醫藥DR30206，臨床前數據顯示，在肺癌小鼠模型中，高劑量（25mg/kg）DR30206 比低劑量腫瘤抑制效果更佳，且DR30206 所有劑量組均比Atezolizumab(5mg/kg)聯合或不聯合Bevacizumab（5mg/kg）組治療效果更顯著。

R30206已在中國開展兩項臨床，分別為DR30206單藥（1mg/kg~30mg/kg Q2W/Q3W）治療多種實體瘤及DR30206（15/20mg/kg Q2W、30mg/kg Q3W）聯合化療一/二線治療胃癌、食管腺癌和結直腸癌。

還有基石藥業CS2009，已于2024年12月開展中國/澳大利亞首個I/II臨床試驗，預計年底前入組超100例患者。截至基石藥業公告日，CS2009 在所有已評估的劑量水平上展現出良好的耐受性，并且已在低劑量組的“冷腫瘤”及PD-(L)1 經治患者中觀察到抗腫瘤活性。

除了上述產品，PD-(L)1/VEGF 雙抗和 PD-(L)1/IL-2 雙抗的顯著進展驗證了 PD-(L)1 與 VEGF和 IL-2 的療效協同性，作為將這兩個具有明確協同效應的靶點同時整合的三抗藥物，PD-(L)1/VEGF/IL-2 也頗受關注，目前僅有一款（上海誼眾）處于臨床前階段。

上海誼眾YXC-001有望于2025年內完成國內與國際的IND同步申報。YXC-001臨床前初步藥效試驗顯示，該多功能抗體能夠多靶點協同發揮作用，對比帕博利珠單抗等單抗及雙抗類藥物，具有抑制腫瘤優勢。

幾款重點產品，誰能率先在臨床端帶來新突破，并刷新國產創新藥出海記錄？拭目以待。

—結語—

整體來看，三抗的發展仍處于相對早期，研發并不容易，靶點疊加并不直接等同于效果提高，也絕不是簡單的排列組合，復雜性遠超預期。

有人如是比喻：如果把傳統單抗比作制造一把簡單而可靠的工具，那么三抗就像是要制造一臺能夠同時執行三種不同任務的精密設備——這種復雜性的提升帶來了前所未有的技術挑戰。

三抗的征途，也絕非簡單復制雙抗的路徑。

它以其內在的復雜性與靈活性，呈現出三大趨勢：縱向的技術迭代，向著四特異性抗體等更復雜形式演進；橫向的適應癥擴展，從腫瘤邁向自免、感染等更廣闊疾病領域；以及深度的聯合療法探索（如三抗+ADC），旨在構建協同作戰的“組合拳”。

當科學的探索從“能否實現”邁向“如何整合”，三抗的故事，才真正進入了最激動人心的章節。

參考資料：

1.SinoTalk津津樂道，《起風了 三抗江湖》

2.博藥，《從“雙”到“三”：多特異抗體的進化與未來》

3.藥事縱橫，《全球首個三抗藥物進入三期，盤點國產三抗進度》

4.藥智網，《巨頭加碼，三抗成為“新風口”》

5.SAIMed賽麥德咨詢，《三抗：藥物研發新風口，企業合作頻發》

6.氨基觀察，《PD-(L)1/VEGF三抗越來越熱鬧了》

7.開源證券，《二代 IO 升級迭代，PD-1/VEGF 三抗加速推進》

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