PNAS：孫強/黃紅艷合作揭示增強NK細胞抗腫瘤免疫新靶點

編輯丨王多魚

排版丨水成文

前列腺癌作為全球男性第二大常見惡性腫瘤，常表現為治療抵抗和高復發風險。其免疫學“冷”表型以免疫浸潤極少和抑制性微環境為特征，構成了主要的治療挑戰。

盡管免疫治療在以肺癌、食管癌、結直腸癌等為代表的多種實體腫瘤中已經取得顯著臨床緩解率及獲益，但在前列腺癌等免疫“冷”腫瘤中療效甚微。破解“冷”腫瘤的免疫逃逸機制，發展激活免疫“冷”腫瘤、增強免疫殺傷的策略是腫瘤免疫治療領域的關鍵問題。

2025 年 12 月 22 日，軍事科學院軍事醫學研究院孫強研究員團隊與首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院黃紅艷主任團隊合作，在PNAS 期刊發表了題為：A PSAT1 buff of YBX1 transcriptionally sustains HLA-E-mediated evasion of NK immunity的研究論文。

該研究首次揭示了磷酸絲氨酸轉氨酶-1（PSAT1）驅動的正反饋環路促使前列腺癌細胞逃避NK細胞免疫監視的核心機制，為免疫“冷”腫瘤的NK細胞免疫治療提供了的一系列分子靶點和全新的干預策略。

在這項研究中，研究團隊以前列腺癌為研究模型，通過分析 TCGA 等臨床數據庫發現，PSAT1在前列腺癌組織中顯著高表達并與患者不良預后密切相關，同時其表達水平與腫瘤微環境中關鍵免疫效應細胞（尤其是 NK 細胞）的浸潤呈顯著負相關。

基于這一發現，研究團隊推測，PSAT1 可能在調控腫瘤免疫逃逸中發揮關鍵作用，并圍繞其在免疫冷腫瘤中的功能機制展開深入探索。機制解析表明，PSAT1 通過微管親和力調節激酶-2（MARK2）增強 Y 盒結合蛋白-1（YBX1）的磷酸化修飾，促使 YBX1 入核后反過來上調 PSAT1 的轉錄表達，形成一個穩定的正反饋環路。這與以往認為PSAT1主要通過細胞自主性機制促進增殖的觀點不同，揭示了一種非自主性新機制。

更重要的是，入核后的 YBX1 能夠轉錄激活人類白細胞抗原 E（HLA-E）的表達。HLA-E 作為 NK 細胞的抑制性配體，通過與 NK 細胞表面的 CD94-NKG2A 受體結合，啟動抑制信號，從而直接使 NK 細胞功能失活，阻斷其對前列腺癌細胞的殺傷作用。這一過程中，PSAT1 環路如同“分子緩沖器”，持續維持 YBX1/HLA-E 的高表達，成為前列腺癌細胞逃避免疫攻擊的“保護傘”。該軸心代表了一種與經典的細胞因子誘導的 IFN-γ-JAK-STAT1 軸不同的、腫瘤內在的、與代謝相關的 HLA-E 組成性表達途徑，可能是前列腺癌等“冷”腫瘤持續免疫抑制表型的基礎。

PSAT1通過調控YBX1轉錄維持HLA-E介導的NK細胞免疫逃逸的工作模式圖

為驗證該機制的臨床轉化潛力，研究團隊開展了體外和體內實驗：靶向敲除或抑制 PSAT1 后，前列腺癌細胞的免疫逃逸能力顯著減弱，NK 細胞對腫瘤細胞的殺傷效率大幅提升，腫瘤生長也得到了有效抑制。PSAT1 敲低與 NK 細胞輸注協同抑制腫瘤生長的效果，凸顯了阻斷這一免疫逃逸途徑的治療潛力。

抑制PSAT1增強小鼠體內NK細胞抗腫瘤免疫活性

該研究首次揭示了 PSAT1 作為 YBX1 的“分子緩沖器”，通過代謝-免疫調控軸驅動腫瘤免疫逃逸的非經典功能；為免疫“冷”腫瘤的治療開辟了新方向：通過靶向 PSAT1-YBX1-HLA-E 通路，有望將“冷”腫瘤轉化為對 NK 細胞免疫治療敏感的“熱”腫瘤。初步數據顯示，該軸心在肺癌和膠質瘤等其他 HLA-E 高表達的惡性腫瘤中也可能存在，表明其具有更廣泛的治療潛力，值得進一步的臨床研究。

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院和軍事科學院軍事醫學研究院聯合培養的張揚易、任禾住院醫師、馬朝兵科研助理以及空軍軍醫大學實驗動物中心師長宏教授為該論文共同第一作者。首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院黃紅艷主任和軍事科學院軍事醫學研究院孫強研究員為該論文共同通訊作者。研究團隊長期致力于腫瘤代謝與免疫逃逸機制研究，此次成果為后續開發靶向PSAT1的NK細胞免疫治療藥物奠定了重要的理論基礎。

孫強課題組研究方向為復雜細胞行為與重大疾病防控，主要包括：解析新型細胞死亡方式（cell-in-cell mediated cell death；entosis）、細胞融合等復雜細胞行為的執行機制及其在重大疾病中的生物學功能；組織中的血紅蛋白的表達和調控機制及其生物學功能；積極推動合成生物學技術在相關研究成果中的轉化應用。課題組長期招聘博士后、研究助理，待遇優厚，誠盼對相關研究方向感興趣的同學加入。聯系郵箱：15114764287@163.com

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505658122