一個(gè)新技術(shù)，起爆

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聚焦高成長(zhǎng)公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

PROTAC技術(shù)在醫(yī)藥圈已經(jīng)到了家喻戶曉的地步，并且目前也已經(jīng)做完了第一個(gè)關(guān)于PROTAC藥物的三期臨床。那么PROTAC的下一代技術(shù)呢？

PROTAC技術(shù)是特異性靶向降解相關(guān)靶蛋白的技術(shù)，而PROTAC之后，還有RIPTAC。10月24日，由耶魯大學(xué)Craig Crews教授(PROTAC先驅(qū))創(chuàng)辦的生物技術(shù)公司Halda Therapeutics宣布了其first-in-class口服RIPTAC藥物HLD-0915治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的I/II期臨床研究最新數(shù)據(jù)。該技術(shù)的前景或許也值得一窺究竟，也許它就是下一代類似PROTAC的火爆技術(shù)！

01

RIPTAC技術(shù)本身

其實(shí)無(wú)論是PROTAC還是RIPTAC，它們的作用原理都是類似的，都是化學(xué)鄰近誘導(dǎo)劑（CIPs）的一種，都是為了誘導(dǎo)活細(xì)胞中兩個(gè)蛋白質(zhì)分子間的鄰近效應(yīng)。CIPs的開(kāi)發(fā)旨在重現(xiàn)活細(xì)胞和生物體中的多種生物學(xué)過(guò)程，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯后修飾和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。與小分子抑制劑的“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”模型不同，CIPs 基于“事件驅(qū)動(dòng)”模型，能夠通過(guò)蛋白質(zhì)的亞化學(xué)計(jì)量結(jié)合來(lái)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞事件。我們也知道PROTAC的原理：通過(guò)PROTAC藥物，使得目標(biāo)蛋白和E3連接酶進(jìn)行鏈接，從而讓目標(biāo)蛋白被“打上標(biāo)記”，使得靶蛋白被泛素化和降解。優(yōu)點(diǎn)顯而易見(jiàn)：PROTACs無(wú)需與目標(biāo)蛋白）的活性位點(diǎn)緊密結(jié)合即可發(fā)揮作用，極大地?cái)U(kuò)展了靶向蛋白（TP）的范圍。因此，一些在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用但缺乏有效活性位點(diǎn)的蛋白質(zhì)，例如轉(zhuǎn)錄因子核因子κB (NF-κB) 和E2F，也可以成為PROTAC的靶點(diǎn)，從而提供新的治療策略。

通過(guò)舉PROTAC的例子，我們引入RIPTAC這一概念。它的設(shè)計(jì)思路是：通過(guò)與特定胞內(nèi)靶蛋白（TP）和一種維持細(xì)胞存活所必需的泛必需效應(yīng)蛋白（EP）形成協(xié)同三元復(fù)合物，選擇性地誘導(dǎo)表達(dá)該TP的細(xì)胞死亡。這種三元復(fù)合物能夠選擇性地抑制表達(dá)靶蛋白的細(xì)胞中EP的功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

如下表所示，RIPTACs與現(xiàn)有治療方法相比具有幾個(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)。首先，RIPTACs發(fā)揮功能不依賴于TP功能，這與雙特異性抗體、ADC和CAR-T-mAb類似，與小分子抑制劑和蛋白降解劑不同。其次，RIPTACs對(duì)非靶向耐藥機(jī)制導(dǎo)致的耐藥癌細(xì)胞有效，這與bsAb、ADC和CAR-T-mAb類似，但不同于小分子抑制劑和蛋白降解劑。第三，RIPTACs具有通過(guò)靶向腫瘤驅(qū)動(dòng)的“不可成藥”癌蛋白來(lái)治療癌癥的潛力，這與蛋白降解劑、bsAb、ADC和CAR-T-mAb類似，但優(yōu)于小分子抑制劑。第四，RIPTACs能夠誘導(dǎo)TP-RIPTAC-EP三元復(fù)合物的形成，從而誘導(dǎo)或增強(qiáng)TP與EP之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI），這與分子膠降解劑（如MGDs）類似，但不同于小分子抑制劑、雙特異性抗體、ADC和CAR-T-mAb。第五，與小分子抑制劑和蛋白質(zhì)降解劑類似，RIPTACs可以開(kāi)發(fā)成低成本的口服制劑，這是bsAb、ADC和CAR-T-mAb所不具備的特點(diǎn)。此外，與小分子抑制劑和蛋白質(zhì)降解劑類似，RIPTACs靶向細(xì)胞內(nèi)TP，這與依賴細(xì)胞膜抗原的bsAb、ADC和CAR-T-mAb不同。

與現(xiàn)有治療方法相比，RIPTACs具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。首先，RIPTACs能夠選擇性地殺死癌細(xì)胞，同時(shí)不損傷正常細(xì)胞，從而具有較高的治療指數(shù)。其次，RIPTACs的作用機(jī)制獨(dú)立于TP的功能，極大地拓展了TP的應(yīng)用范圍。因此，一些在腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)的“不可成藥”靶點(diǎn)可以作為T(mén)P用于RIPTACs的開(kāi)發(fā)。第三，基于正協(xié)同結(jié)合機(jī)制，RIPTACs無(wú)需與TP具有高親和力，這使其有望克服由TP突變引起的耐藥性。此外，RIPTACs還有可能克服由非靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥機(jī)制引起的耐藥性。

但是RIPTAC同時(shí)也面臨較多挑戰(zhàn)，有些和PROTAC類似，例如分子量較大而對(duì)成藥五原則的挑戰(zhàn)，此外，鑒于其獨(dú)特的分子膠合機(jī)制，RIPTAC對(duì)TP和EP配體的選擇，以及連接子的類型和長(zhǎng)度的要求比PROTAC更為嚴(yán)格。

02

first in class

RIPTAC的first in class非HALDA的HLD-0915莫屬。Halda Therapeutic的研究人員設(shè)計(jì)并合成了一系列靶向雄激素受體的異雙功能分子。令人振奮的是，其中兩種化合物H001和H003被證實(shí)是治療前列腺癌的潛在候選藥物。

H001 和 H003 均能與VcaP 細(xì)胞中的AR 和EP形成細(xì)胞內(nèi)三元復(fù)合物，其EC50值分別為24 nM和9 nM。此外，靶向AR的RIPTACs在AR結(jié)合和TP結(jié)合方面表現(xiàn)出正協(xié)同作用，有助于形成更穩(wěn)定的三元復(fù)合物。

目前，該藥物已經(jīng)展示了其I/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，1/2期臨床試驗(yàn) ( NCT06800313 ) 已招募40名患者。符合條件的患者為既往接受過(guò)治療方案且PSA（前列腺特異性抗原）進(jìn)展的mCRPC患者，且必須接受過(guò)至少一種雄激素受體通路抑制劑 (ARPI) 治療，并且可能接受過(guò)最多兩種紫杉烷類藥物和最多一種放射性配體治療。本研究的目的包括確定最大耐受劑量 (MTD)、安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué) (PK)、抗腫瘤活性和ctDNA變化。患者每日口服一次（6人每次12.5毫克，7人每次25毫克，14人每次50毫克，4人每次100毫克），21天為一個(gè)周期。

最后結(jié)果如圖所示，在接受至少一劑HLD-0915治療的31名患者中，13名（31%）達(dá)到PSA50應(yīng)答，7名（23%）達(dá)到PSA90應(yīng)答。在完成至少2個(gè)療程治療的22名患者中，59%的患者PSA反應(yīng)達(dá)到50，32%的患者PSA反應(yīng)達(dá)到90。其實(shí)我們可以看到該臨床結(jié)果中，從PSA的下降幅度來(lái)看，其實(shí)劑量依賴性沒(méi)有那么明顯，從12.5mg和100mg之間差著8倍的劑量，但是PSA下降幅度上，12.5mg的亞組PSA下降的患者更多，占到了50%，而100mg亞組的患者中PSA患者占比為25%。從亞組劑量來(lái)看，可能最后會(huì)選擇50mg QD作為RP2D。

值得注意的是，基線入組患者可能接受過(guò)放射性配體療法，意思是可能接受過(guò)諾華的RDC——Pluvicto的治療。該藥物在臨床I/II期試驗(yàn)中展現(xiàn)出的療法也非常不凡，在超過(guò)一半患者都接受了兩種雄激素抑制劑治療的情況下，它還能達(dá)到不俗的療效——43例患者中有19例（44%）達(dá)到PSA50應(yīng)答，7例（16%）達(dá)到PSA90應(yīng)答。當(dāng)然，HLD-0915比它的基線更加糟糕，并且有RDC之后的后線病人，能做出這個(gè)效果已經(jīng)不易。

未來(lái)的主要看點(diǎn)之一或許是該藥和PROTAC針對(duì)mCRPC的藥物——ARV-766之間的對(duì)決，ARV-766目前也出了臨床I/II期數(shù)據(jù)，在28例可評(píng)估PSA水平且攜帶AR LBD突變的患者中，其PSA50的人數(shù)占比達(dá)到了50%。

之后二者的對(duì)決又會(huì)走向何端？值得期待。

03

禮來(lái)的考量

其實(shí)有一點(diǎn)很有意思：不止輝瑞布局了PROTAC這類的CIPs的療法（arvinas），也有別的MNC公司在這一領(lǐng)域進(jìn)行布局，例如禮來(lái)在分子膠領(lǐng)域的交易。今年2月28日，致力于分子膠理性篩選及設(shè)計(jì)的Magnet Biomedicine宣布與禮來(lái)達(dá)成合作和許可協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化腫瘤分子膠藥物。

禮來(lái)在ADC方面下注不是很多，目前能查到的三條主要管線分別為一條靶向FRα的管線和兩條靶向nectin-4的管線，前一條管線有著非常明確的指向——卵巢癌。而nectin-4的管線非常早期，現(xiàn)在還處于臨床I期階段。或許禮來(lái)已經(jīng)看到了RIPTAC的一些優(yōu)勢(shì)，所以轉(zhuǎn)換了方向，沒(méi)有在ADC上下重注，而選擇了另一個(gè)還比較早期的療法。

而禮來(lái)在腫瘤領(lǐng)域，目前賣(mài)的比較好的是CDK4/6抑制劑，之后的管線布局也主要在血液瘤領(lǐng)域，例如BTK抑制劑。可以這么說(shuō)，禮來(lái)在實(shí)體瘤治療方面，是比較缺乏權(quán)重的。

而本次收購(gòu)分子膠公司，可以看成禮來(lái)實(shí)體瘤領(lǐng)域的一次下注，雖然現(xiàn)在還比較早期，但是能看到禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)想要的應(yīng)該不是單個(gè)管線，而是分子膠的未來(lái)。

結(jié)語(yǔ)：CIPs本身現(xiàn)在也還在比較早期的階段，PROTAC方面，arvinas在三期臨床上有些許受挫，之后在mCRPC上，希望會(huì)成為PROTAC和RIPTAC一個(gè)非常好的發(fā)揮領(lǐng)域，充分綻放光彩。

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