肝動脈灌注化療治療晚期肝細胞癌合并門靜脈癌栓的研究進展

文章來源:《介入放射學雜志》,2025,34：341-346

作者：段正新，王俊超，趙衛

原發性肝癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，肝細胞癌（HCC）是其主要的病理形式，5年生存率為12.1%～19.0%［1-2］。基于肝臟的解剖學特征和腫瘤的生物學行為，HCC容易侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。診斷時約 10%～40% HCC患者發現合并有PVTT［3］，中位生存期（median survival time，MST）僅為2.7～4.0個月［4］。口服索拉非尼是晚期HCC合并PVTT患者的標準一線治療選擇，但重度PVTT［Vp3（癌栓侵犯門靜脈一級分支）和 Vp4（癌栓侵犯門靜脈主干）］患者在索拉非尼治療后的中位總生存期（median overall survival，mOS）僅為3.1～6.5個月［5］。經導管動脈化療栓塞（TACE）已被證明對HCC合并PVTT患者的生存獲益有限［6］。肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）將高濃度的化療藥物輸送到肝臟腫瘤中，增強了局部的抗腫瘤作用，已用于原發性和轉移性肝惡性腫瘤的治療［7-8］。并且，HAIC在HCC治療中表現出不劣于TACE的療效，尤其是對于腫瘤負荷高或合并重度PVTT的患者［9-10］。HAIC逐漸成為不可切除HCC的治療選擇，并在臨床中得到推廣［11］。因此，本綜述旨在評估HAIC治療晚期HCC合并PVTT的有效性和安全性。

1PVTT的形成機制

分子靶向治療歸因于對癌癥發生和發展的分子機制的日益了解，被認為是癌癥治療的突破。然而，索拉非尼和侖伐替尼作為推薦用于晚期HCC患者的分子靶向藥物，與安慰劑相比只能略微延長HCC合并PVTT患者的總生存期（overall survival，OS）［12］。因此，闡明PVTT形成和發展的機制對于探索HCC患者新的治療策略至關重要。最新研究表明PVTT形成和發展擁有多種機制，肝癌細胞在PVTT形成過程中可能經歷多個步驟，包括癌細胞從癌巢中離開，在細胞外基質中遷移，侵入血管屏障并在門靜脈中定殖。PVTT可以通過轉移起源于HCC原發性病灶，多項研究表明PVTT組織的基因表達譜與相應的原發性HCC 組織幾乎相同［13-14］。然而，PVTT和HCC之間有不同基因譜，這表明 PVTT并不總是從其相應的原發病灶中克隆起源。此外，HCC微環境，包括乙型肝炎病毒（HBV）相關微環境、缺氧和細胞外基質（ECM）、癌癥干細胞和非編碼RNA已發現促進PVTT的發展［15-16］。

大多數HCC發生在肝病患者中，這些患者都伴有不同程度的肝硬化。再生的肝小葉和纖維化組織壓迫肝靜脈形成門靜脈高壓，導致不同程度的門靜脈血流反流，門靜脈壓力升高和血流反流是PVTT形成的解剖學和血流動力學基礎［17］。在細胞和分子水平上，一些研究探索了PVTT發展的相關途徑，如TGF-β-miR-34a-CCL22和FOXM1-miR-135a-MTSS1［18-19］。盡管異常的基因表達和表觀遺傳修飾在PVTT形成中起關鍵作用，但PVTT的發生發展與機體、腫瘤細胞、微環境等多種因素的相互作用密切相關，并且機制遠比想象的要復雜。

2HAIC給藥方式

目前，存在兩種不同的HAIC 技術［20］：①一次性穿刺留管連續灌注化療：Seldinger技術穿刺右側股動脈或其他動脈，將導管插入穿刺的動脈，在腹腔動脈內進行血管造影，明確腫瘤的供血動脈及血管走行，將導管插入腫瘤主要供血動脈中留置導管。通常導管的可見部分貼在右側股腹股溝和下腹部的皮膚上。隨后，按照選定的化療方案進行持續灌注化療藥物，結束后拔除導管。動脈穿刺插管、血管造影和固定在每次HAIC之前重復實施。②經皮肝動脈化療藥盒系統植入：通常穿刺股動脈或鎖骨下動脈，對腹腔動脈進行造影留置并固定導管頭端，導管的另一端連接到藥盒上，埋在腹股溝或鎖骨下區域。行肝動脈造影顯示藥盒工作狀態良好后，可重復進行HAIC。雖然后者可以避免反復動脈穿刺，但其危害包括血栓形成、感染、導管移位以及無法根據腫瘤血供變化改變導管位置。大多數OFF-HAIC使用單次穿刺留置導管，這降低了導管相關不良事件的發生率，同時保證灌注靶區的精準度。

3HAIC聯合靶向及免疫

在晚期HCC的治療中，已經報道了多種HAIC方案［21］，用于HAIC的抗腫瘤藥物包括多柔比星、表柔比星、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、順鉑（cis-diamminedichloro-platinum，CDDP）、吉西他濱、奧沙利鉑和亞葉酸等。5-FU和鉑類抗腫瘤藥物（包括CDDP和奧沙利鉑）的單藥治療或聯合治療是最常用的方案。最近更新的IMbrave150研究［22］顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗作為晚期HCC的改進一線治療方案，在高危患者［Vp4型PVTT和（或）膽管侵犯和（或）腫瘤受累范圍≥肝臟體積的50%］中的獲益有限，mOS為7.6個月。索拉菲尼是HAIC聯合治療中最常使用的靶向藥物，在HCC合并PVTT的患者中HAIC明顯優于索拉非尼單藥治療，患者mOS約為12個月，在Vp3-4型PVTT患者中生存獲益更為明顯。

3.1CDDP-HAIC

CDDP可用于治療多種癌癥，其主要靶點是DNA，其通過與DNA形成共價加合物并造成損傷來發揮抗腫瘤作用，由于DNA加合物的形成，DNA受損的癌細胞DNA復制受到抑制，細胞周期停滯在G1、S和G2/M期，交聯對DNA鏈的扭曲會導致RNA轉錄停滯，然后誘導癌細胞凋亡［21］，一般來說CDDP單藥治療作為HAIC方案，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為10%～20%。Kaibori等［23］探討了CDDP-HAIC聯合索拉菲尼治療HCC合并PVTT（Vp3-4為81.6%，Vp0-2為18.4%）的療效，ORR為34.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為76.3%；mOS為14.2個月，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為6.2個月，對于合并PVTT不可切除的HCC，該方案具有良好的療效和安全性。

3.2LFP-HAIC

低劑量CDDP聯合5-FU，也稱為低劑量FP（low dose FP，LFP）。一般來說，一個療程的低劑量FP包括10 mg/m2 CDDP持續灌注30 min，然后持續灌注250 mg/m2 5-FU，每天給藥3 h，連續給藥5 d［24］。既往關于LFP治療HCC伴微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的研究表明，ORR為35%，MST為10.2個月［25］。此外，LFP聯合索拉非尼的治療也引起了人們的關注。Kudo等［26］一項隨機大規模Ⅲ期臨床研究表明，LFP聯合索拉非尼顯著延長了Vp4型PVTT患者的生存期，（MST：LFP聯合索拉非尼11.4 個月vs索拉非尼單藥治療6.5 個月），在Vp0-3患者中差異無統計學意義。

高劑量FP的劑量是LFP的2～3倍，該方案用藥包括第 2 天 60 mg/m2的CDDP和第1至3天500 mg/m2的5-FU。高劑量FP對HCC合并PVTT患者也表現出良好的療效，Choi等［27］前瞻性隨機對照研究探討了高劑量FP-HAIC聯合索拉非尼治療PVTT患者的有效性和安全性，高劑量FP-HAIC組的MST和疾病進展時間（progression-free survival，PFS）明顯高于索拉非尼組（14.9個月vs 7.2個月；4.4個月vs 2.7個月）；兩組的ORR分別為27.6%和3.4%。盡管該研究的樣本量相對較小，但在前瞻性對照研究中表明了高劑量FP-HAIC治療HCC合并PVTT的潛力。

新型FP（New-FP）由懸浮在碘油中的細粉CDDP（DDP-H）和5-FU組成，將50 mg細粉CDDP懸浮在5～10 mL碘油中，在血管造影下使用植入的導管注射DDP-H-碘油混懸液，然后使用輸注球囊泵連續注射1 250 mg 5-FU。New-FP被認為有3種作用模式［21］：①碘油本身對腫瘤血管具有輕微的栓塞作用而誘導腫瘤壞死。②DPP-H-碘油混懸液對CDDP具有緩慢釋放的作用，使CDDP逐漸從混懸液釋放到腫瘤中產生持續抗腫瘤作用。Tanaka等［28］的研究表明CDDP從懸浮于碘油的細粉CDDP中釋放至少可持續1周。③CDDP的緩慢釋放增強了5-FU連續給藥的生化調節作用。最重要的是，該方案目標是在通過轉化外科手術來實現無瘤狀態。Nagamatsu等［29］的研究表明，不可切除HCC合并PVTT患者達到無瘤狀態的MST超過50個月。New-FP可達到更高的ORR，使不可切除HCC降期或明顯縮瘤效果，然后轉化外科手術治療。對于HCC合并PVTT患者來說，OS基本為6～12個月，在該研究中，接受New-FP的患者的無瘤率為48%，轉化外科手術治療是長期生存獲益的有效方法。Iwamoto等［30］研究表明New-FP治療HCC合并Vp3-4型PVTT的患者完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD）率分別為16.6%、56.4%、16.7% 和10.3%；ORR為73.0%，DCR為89.7%；New-FP治療有效和無效的患者MST分別為23個月和6個月（P=0.0043）；達到 CR、PR、SD 和 PD 患者的MST分別為 59.0、17.2、8.0和4.0個月（P＜0.000 1）。該研究中令人驚訝的是，CR患者的MST達到了近5年，表明New-FP-HAIC對肝功能儲備良好的HCC合并重度PVTT患者具有好的療效，未來值得進一步探索。

3.3OFF-HAIC

與索拉非尼單藥治療相比，由奧沙利鉑、5-FU和亞葉酸鈣組成的OFF-HAIC方案聯合索拉非尼可顯著延長HCC合并PVTT患者的生存期［7］，OFF-HAIC聯合索拉非尼和索拉非尼單藥治療患者的MST分別為13.37個月和7.13個月；ORR分別為40.8%和2.46%。中國兩項研究［5，7］均表明OFF-HAIC聯合索拉菲尼相較于單獨使用索拉菲尼對HCC合并PVTT患者在PFS和OS上有明顯的獲益。其中一項涉及245例患者的多中心研究［7］表明，與索拉非尼單藥治療相比聯合治療可使mOS延長87.5%或6.24個月（Vp1-2：18.17個月vs 10.87個月；Vp3：13.47個月vs 6.27個月；Vp4：9.47個月vs 5.5個月，P＜0.005），所有亞組分析的結果一致。Lyu等［31］FOHAIC-1研究表明HAIC在具有高危因素［Vp4型PVTT和（或）腫瘤受累范圍＞肝臟體積的50%］的患者中，相較于索拉菲尼單藥治療生存期顯著延長。

Fu等［32］的研究表明，OFF-HAIC聯合侖伐替尼加程序性細胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）的誘導治療是治療HCC合并PVTT患者的一種有效且安全的方法。兩聯療法（侖伐替尼-PD1）的mOS為13.8個月，三聯療法（HAIC-侖伐替尼-PD1）的mOS為26.3個月；三聯療法的mPFS明顯長于兩聯療法（11.5個月vs 5.5個月）；三聯療法的ORR是兩聯療法的3倍（61.8% vs 20.8%），并表現出良好的肝內和肝外抑制腫瘤生長的能力。另一項回顧性研究［33］納入了不可切除的HCC伴MVI和（或）肝外轉移的患者，接受OFF-HAIC聯合特瑞普利單抗治療，大多數（77.4%）患者合并PVTT，mOS和mPFS分別為17.13個月和9.3個月。同樣，一項中國研究［34］大多數納入的患者（74.1%）合并PVTT［Vp1-2（癌栓侵犯門靜脈三級分支/癌栓侵犯門靜脈二級分支）為3.7%，Vp3為37.0%，Vp4為33.3%］，患者mPFS為10.6個月。

Hu等［6］的研究表明，HAIC在Vp3-4型PVTT患者中有明顯生存獲益，mOS高達20.8個月，而TACE/TAE僅為4.0個月；而在另外一項研究中表明在D-TACE的基礎上聯合HAIC明顯增加了重度PVTT患者的ORR、疾病進展時間（time to progress，TTP）和OS［35］。Lin等［36］比較了FOLFOX-HAIC/TACE聯合侖伐替尼和PD1抑制劑在Vp2-4型PVTT患者中的療效差異，HAIC組的mOS和mPFS顯著高于TACE組（mOS：25.00個月vs 19.30個月；mPFS：21.74個月vs 8.74個月）。而Yuan等［37］的研究則表明TACE-HAIC聯合免疫及靶向對Vp1-2和Vp3-4患者的預后差異沒有統計學意義，這可能是PVTT嚴重程度對預后的影響被聯合治療方案的顯著療效所抵消，也從側面表明TACE-HAIC聯合治療對Vp1-4的患者治療均有效。

3.45-FU聯合干擾素（free 5-FU，FAIT）-HAIC

FAIT中干擾素不僅作為5-FU的生化調節劑，而且直接抑制細胞增殖和血管生成。在2007年，Obi等［38］對116例HCC合并PVTT患者進行了FAIT治療，FAIT的ORR為52%、CR率為16%，HCC合并PVTT的患者1年生存率為81%，顯示出治療晚期HCC具有潛力的結果。然而，最近并無高質量研究表明FAIT-HAIC對HCC合并PVTT患者有明顯生存獲益。

3.5吉西他濱和奧沙利鉑組成的方案（GEMOX）-HAICGEMOX給藥方案一般為吉西他濱1 000 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2或100 mg/m2。研究表明，GEMOX-HAIC聯合索拉非尼治療對晚期HCC患者有效、毒性可控，但是在HCC合并PVTT患者中并沒有觀察到明顯生存獲益［39-40］。

綜上所述，PVTT與患者不良預后密切相關，HCC合并PVTT有多種治療方式，但都有其局限性。雖然HAIC已經被證明能夠有效、快速縮小腫瘤，但在晚期HCC患者中其可能不足以在較長時間內充分控制腫瘤的進展，聯合靶向及免疫往往可以得到更多生存獲益。總體而言，HAIC對HCC合并PVTT的治療有效，HAIC明顯延長了PVTT中Vp3-4型患者的生存期，但在Vp1-2型的患者中獲益則并不明顯。目前大多數研究的聯合治療主要使用和對照的是索拉菲尼，現在還無法具體確定何種HAIC方案聯合哪種靶向藥物治療可以使患者得到更多的生存獲益。HAIC的不良反應主要與化療藥物相關，聯合靶向及免疫治療更容易誘發化療相關的不良事件（adverse event，AE）。這些AE大多數為輕度至中度，與化療藥物劑量及方案有很大相關性，可以通過暫時減少化療藥物劑量或對癥支持治療等適當的管理來緩解。

［參考文獻］（略）

（收稿日期：2024-04-11）

（本文編輯：茹實）

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介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 廣東省基層醫藥學會呼吸介入診療專委會 委員
  

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告
  

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