肝動脈灌注化療治療晚期肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的研究進(jìn)展

文章來源:《介入放射學(xué)雜志》,2025,34：341-346

作者：段正新，王俊超，趙衛(wèi)

原發(fā)性肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，肝細(xì)胞癌（HCC）是其主要的病理形式，5年生存率為12.1%～19.0%［1-2］。基于肝臟的解剖學(xué)特征和腫瘤的生物學(xué)行為，HCC容易侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。診斷時約 10%～40% HCC患者發(fā)現(xiàn)合并有PVTT［3］，中位生存期（median survival time，MST）僅為2.7～4.0個月［4］。口服索拉非尼是晚期HCC合并PVTT患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，但重度PVTT［Vp3（癌栓侵犯門靜脈一級分支）和 Vp4（癌栓侵犯門靜脈主干）］患者在索拉非尼治療后的中位總生存期（median overall survival，mOS）僅為3.1～6.5個月［5］。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（TACE）已被證明對HCC合并PVTT患者的生存獲益有限［6］。肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）將高濃度的化療藥物輸送到肝臟腫瘤中，增強(qiáng)了局部的抗腫瘤作用，已用于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝惡性腫瘤的治療［7-8］。并且，HAIC在HCC治療中表現(xiàn)出不劣于TACE的療效，尤其是對于腫瘤負(fù)荷高或合并重度PVTT的患者［9-10］。HAIC逐漸成為不可切除HCC的治療選擇，并在臨床中得到推廣［11］。因此，本綜述旨在評估HAIC治療晚期HCC合并PVTT的有效性和安全性。

1PVTT的形成機(jī)制

分子靶向治療歸因于對癌癥發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制的日益了解，被認(rèn)為是癌癥治療的突破。然而，索拉非尼和侖伐替尼作為推薦用于晚期HCC患者的分子靶向藥物，與安慰劑相比只能略微延長HCC合并PVTT患者的總生存期（overall survival，OS）［12］。因此，闡明PVTT形成和發(fā)展的機(jī)制對于探索HCC患者新的治療策略至關(guān)重要。最新研究表明PVTT形成和發(fā)展擁有多種機(jī)制，肝癌細(xì)胞在PVTT形成過程中可能經(jīng)歷多個步驟，包括癌細(xì)胞從癌巢中離開，在細(xì)胞外基質(zhì)中遷移，侵入血管屏障并在門靜脈中定殖。PVTT可以通過轉(zhuǎn)移起源于HCC原發(fā)性病灶，多項(xiàng)研究表明PVTT組織的基因表達(dá)譜與相應(yīng)的原發(fā)性HCC 組織幾乎相同［13-14］。然而，PVTT和HCC之間有不同基因譜，這表明 PVTT并不總是從其相應(yīng)的原發(fā)病灶中克隆起源。此外，HCC微環(huán)境，包括乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)微環(huán)境、缺氧和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、癌癥干細(xì)胞和非編碼RNA已發(fā)現(xiàn)促進(jìn)PVTT的發(fā)展［15-16］。

大多數(shù)HCC發(fā)生在肝病患者中，這些患者都伴有不同程度的肝硬化。再生的肝小葉和纖維化組織壓迫肝靜脈形成門靜脈高壓，導(dǎo)致不同程度的門靜脈血流反流，門靜脈壓力升高和血流反流是PVTT形成的解剖學(xué)和血流動力學(xué)基礎(chǔ)［17］。在細(xì)胞和分子水平上，一些研究探索了PVTT發(fā)展的相關(guān)途徑，如TGF-β-miR-34a-CCL22和FOXM1-miR-135a-MTSS1［18-19］。盡管異常的基因表達(dá)和表觀遺傳修飾在PVTT形成中起關(guān)鍵作用，但PVTT的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體、腫瘤細(xì)胞、微環(huán)境等多種因素的相互作用密切相關(guān)，并且機(jī)制遠(yuǎn)比想象的要復(fù)雜。

2HAIC給藥方式

目前，存在兩種不同的HAIC 技術(shù)［20］：①一次性穿刺留管連續(xù)灌注化療：Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈或其他動脈，將導(dǎo)管插入穿刺的動脈，在腹腔動脈內(nèi)進(jìn)行血管造影，明確腫瘤的供血動脈及血管走行，將導(dǎo)管插入腫瘤主要供血動脈中留置導(dǎo)管。通常導(dǎo)管的可見部分貼在右側(cè)股腹股溝和下腹部的皮膚上。隨后，按照選定的化療方案進(jìn)行持續(xù)灌注化療藥物，結(jié)束后拔除導(dǎo)管。動脈穿刺插管、血管造影和固定在每次HAIC之前重復(fù)實(shí)施。②經(jīng)皮肝動脈化療藥盒系統(tǒng)植入：通常穿刺股動脈或鎖骨下動脈，對腹腔動脈進(jìn)行造影留置并固定導(dǎo)管頭端，導(dǎo)管的另一端連接到藥盒上，埋在腹股溝或鎖骨下區(qū)域。行肝動脈造影顯示藥盒工作狀態(tài)良好后，可重復(fù)進(jìn)行HAIC。雖然后者可以避免反復(fù)動脈穿刺，但其危害包括血栓形成、感染、導(dǎo)管移位以及無法根據(jù)腫瘤血供變化改變導(dǎo)管位置。大多數(shù)OFF-HAIC使用單次穿刺留置導(dǎo)管，這降低了導(dǎo)管相關(guān)不良事件的發(fā)生率，同時保證灌注靶區(qū)的精準(zhǔn)度。

3HAIC聯(lián)合靶向及免疫

在晚期HCC的治療中，已經(jīng)報(bào)道了多種HAIC方案［21］，用于HAIC的抗腫瘤藥物包括多柔比星、表柔比星、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、順鉑（cis-diamminedichloro-platinum，CDDP）、吉西他濱、奧沙利鉑和亞葉酸等。5-FU和鉑類抗腫瘤藥物（包括CDDP和奧沙利鉑）的單藥治療或聯(lián)合治療是最常用的方案。最近更新的IMbrave150研究［22］顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期HCC的改進(jìn)一線治療方案，在高危患者［Vp4型PVTT和（或）膽管侵犯和（或）腫瘤受累范圍≥肝臟體積的50%］中的獲益有限，mOS為7.6個月。索拉菲尼是HAIC聯(lián)合治療中最常使用的靶向藥物，在HCC合并PVTT的患者中HAIC明顯優(yōu)于索拉非尼單藥治療，患者mOS約為12個月，在Vp3-4型PVTT患者中生存獲益更為明顯。

3.1CDDP-HAIC

CDDP可用于治療多種癌癥，其主要靶點(diǎn)是DNA，其通過與DNA形成共價加合物并造成損傷來發(fā)揮抗腫瘤作用，由于DNA加合物的形成，DNA受損的癌細(xì)胞DNA復(fù)制受到抑制，細(xì)胞周期停滯在G1、S和G2/M期，交聯(lián)對DNA鏈的扭曲會導(dǎo)致RNA轉(zhuǎn)錄停滯，然后誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［21］，一般來說CDDP單藥治療作為HAIC方案，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為10%～20%。Kaibori等［23］探討了CDDP-HAIC聯(lián)合索拉菲尼治療HCC合并PVTT（Vp3-4為81.6%，Vp0-2為18.4%）的療效，ORR為34.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為76.3%；mOS為14.2個月，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為6.2個月，對于合并PVTT不可切除的HCC，該方案具有良好的療效和安全性。

3.2LFP-HAIC

低劑量CDDP聯(lián)合5-FU，也稱為低劑量FP（low dose FP，LFP）。一般來說，一個療程的低劑量FP包括10 mg/m2 CDDP持續(xù)灌注30 min，然后持續(xù)灌注250 mg/m2 5-FU，每天給藥3 h，連續(xù)給藥5 d［24］。既往關(guān)于LFP治療HCC伴微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的研究表明，ORR為35%，MST為10.2個月［25］。此外，LFP聯(lián)合索拉非尼的治療也引起了人們的關(guān)注。Kudo等［26］一項(xiàng)隨機(jī)大規(guī)模Ⅲ期臨床研究表明，LFP聯(lián)合索拉非尼顯著延長了Vp4型PVTT患者的生存期，（MST：LFP聯(lián)合索拉非尼11.4 個月vs索拉非尼單藥治療6.5 個月），在Vp0-3患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

高劑量FP的劑量是LFP的2～3倍，該方案用藥包括第 2 天 60 mg/m2的CDDP和第1至3天500 mg/m2的5-FU。高劑量FP對HCC合并PVTT患者也表現(xiàn)出良好的療效，Choi等［27］前瞻性隨機(jī)對照研究探討了高劑量FP-HAIC聯(lián)合索拉非尼治療PVTT患者的有效性和安全性，高劑量FP-HAIC組的MST和疾病進(jìn)展時間（progression-free survival，PFS）明顯高于索拉非尼組（14.9個月vs 7.2個月；4.4個月vs 2.7個月）；兩組的ORR分別為27.6%和3.4%。盡管該研究的樣本量相對較小，但在前瞻性對照研究中表明了高劑量FP-HAIC治療HCC合并PVTT的潛力。

新型FP（New-FP）由懸浮在碘油中的細(xì)粉CDDP（DDP-H）和5-FU組成，將50 mg細(xì)粉CDDP懸浮在5～10 mL碘油中，在血管造影下使用植入的導(dǎo)管注射DDP-H-碘油混懸液，然后使用輸注球囊泵連續(xù)注射1 250 mg 5-FU。New-FP被認(rèn)為有3種作用模式［21］：①碘油本身對腫瘤血管具有輕微的栓塞作用而誘導(dǎo)腫瘤壞死。②DPP-H-碘油混懸液對CDDP具有緩慢釋放的作用，使CDDP逐漸從混懸液釋放到腫瘤中產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤作用。Tanaka等［28］的研究表明CDDP從懸浮于碘油的細(xì)粉CDDP中釋放至少可持續(xù)1周。③CDDP的緩慢釋放增強(qiáng)了5-FU連續(xù)給藥的生化調(diào)節(jié)作用。最重要的是，該方案目標(biāo)是在通過轉(zhuǎn)化外科手術(shù)來實(shí)現(xiàn)無瘤狀態(tài)。Nagamatsu等［29］的研究表明，不可切除HCC合并PVTT患者達(dá)到無瘤狀態(tài)的MST超過50個月。New-FP可達(dá)到更高的ORR，使不可切除HCC降期或明顯縮瘤效果，然后轉(zhuǎn)化外科手術(shù)治療。對于HCC合并PVTT患者來說，OS基本為6～12個月，在該研究中，接受New-FP的患者的無瘤率為48%，轉(zhuǎn)化外科手術(shù)治療是長期生存獲益的有效方法。Iwamoto等［30］研究表明New-FP治療HCC合并Vp3-4型PVTT的患者完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）率分別為16.6%、56.4%、16.7% 和10.3%；ORR為73.0%，DCR為89.7%；New-FP治療有效和無效的患者M(jìn)ST分別為23個月和6個月（P=0.0043）；達(dá)到 CR、PR、SD 和 PD 患者的MST分別為 59.0、17.2、8.0和4.0個月（P＜0.000 1）。該研究中令人驚訝的是，CR患者的MST達(dá)到了近5年，表明New-FP-HAIC對肝功能儲備良好的HCC合并重度PVTT患者具有好的療效，未來值得進(jìn)一步探索。

3.3OFF-HAIC

與索拉非尼單藥治療相比，由奧沙利鉑、5-FU和亞葉酸鈣組成的OFF-HAIC方案聯(lián)合索拉非尼可顯著延長HCC合并PVTT患者的生存期［7］，OFF-HAIC聯(lián)合索拉非尼和索拉非尼單藥治療患者的MST分別為13.37個月和7.13個月；ORR分別為40.8%和2.46%。中國兩項(xiàng)研究［5，7］均表明OFF-HAIC聯(lián)合索拉菲尼相較于單獨(dú)使用索拉菲尼對HCC合并PVTT患者在PFS和OS上有明顯的獲益。其中一項(xiàng)涉及245例患者的多中心研究［7］表明，與索拉非尼單藥治療相比聯(lián)合治療可使mOS延長87.5%或6.24個月（Vp1-2：18.17個月vs 10.87個月；Vp3：13.47個月vs 6.27個月；Vp4：9.47個月vs 5.5個月，P＜0.005），所有亞組分析的結(jié)果一致。Lyu等［31］FOHAIC-1研究表明HAIC在具有高危因素［Vp4型PVTT和（或）腫瘤受累范圍＞肝臟體積的50%］的患者中，相較于索拉菲尼單藥治療生存期顯著延長。

Fu等［32］的研究表明，OFF-HAIC聯(lián)合侖伐替尼加程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）的誘導(dǎo)治療是治療HCC合并PVTT患者的一種有效且安全的方法。兩聯(lián)療法（侖伐替尼-PD1）的mOS為13.8個月，三聯(lián)療法（HAIC-侖伐替尼-PD1）的mOS為26.3個月；三聯(lián)療法的mPFS明顯長于兩聯(lián)療法（11.5個月vs 5.5個月）；三聯(lián)療法的ORR是兩聯(lián)療法的3倍（61.8% vs 20.8%），并表現(xiàn)出良好的肝內(nèi)和肝外抑制腫瘤生長的能力。另一項(xiàng)回顧性研究［33］納入了不可切除的HCC伴MVI和（或）肝外轉(zhuǎn)移的患者，接受OFF-HAIC聯(lián)合特瑞普利單抗治療，大多數(shù)（77.4%）患者合并PVTT，mOS和mPFS分別為17.13個月和9.3個月。同樣，一項(xiàng)中國研究［34］大多數(shù)納入的患者（74.1%）合并PVTT［Vp1-2（癌栓侵犯門靜脈三級分支/癌栓侵犯門靜脈二級分支）為3.7%，Vp3為37.0%，Vp4為33.3%］，患者mPFS為10.6個月。

Hu等［6］的研究表明，HAIC在Vp3-4型PVTT患者中有明顯生存獲益，mOS高達(dá)20.8個月，而TACE/TAE僅為4.0個月；而在另外一項(xiàng)研究中表明在D-TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合HAIC明顯增加了重度PVTT患者的ORR、疾病進(jìn)展時間（time to progress，TTP）和OS［35］。Lin等［36］比較了FOLFOX-HAIC/TACE聯(lián)合侖伐替尼和PD1抑制劑在Vp2-4型PVTT患者中的療效差異，HAIC組的mOS和mPFS顯著高于TACE組（mOS：25.00個月vs 19.30個月；mPFS：21.74個月vs 8.74個月）。而Yuan等［37］的研究則表明TACE-HAIC聯(lián)合免疫及靶向?qū)p1-2和Vp3-4患者的預(yù)后差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是PVTT嚴(yán)重程度對預(yù)后的影響被聯(lián)合治療方案的顯著療效所抵消，也從側(cè)面表明TACE-HAIC聯(lián)合治療對Vp1-4的患者治療均有效。

3.45-FU聯(lián)合干擾素（free 5-FU，F(xiàn)AIT）-HAIC

FAIT中干擾素不僅作為5-FU的生化調(diào)節(jié)劑，而且直接抑制細(xì)胞增殖和血管生成。在2007年，Obi等［38］對116例HCC合并PVTT患者進(jìn)行了FAIT治療，F(xiàn)AIT的ORR為52%、CR率為16%，HCC合并PVTT的患者1年生存率為81%，顯示出治療晚期HCC具有潛力的結(jié)果。然而，最近并無高質(zhì)量研究表明FAIT-HAIC對HCC合并PVTT患者有明顯生存獲益。

3.5吉西他濱和奧沙利鉑組成的方案（GEMOX）-HAICGEMOX給藥方案一般為吉西他濱1 000 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2或100 mg/m2。研究表明，GEMOX-HAIC聯(lián)合索拉非尼治療對晚期HCC患者有效、毒性可控，但是在HCC合并PVTT患者中并沒有觀察到明顯生存獲益［39-40］。

綜上所述，PVTT與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，HCC合并PVTT有多種治療方式，但都有其局限性。雖然HAIC已經(jīng)被證明能夠有效、快速縮小腫瘤，但在晚期HCC患者中其可能不足以在較長時間內(nèi)充分控制腫瘤的進(jìn)展，聯(lián)合靶向及免疫往往可以得到更多生存獲益。總體而言，HAIC對HCC合并PVTT的治療有效，HAIC明顯延長了PVTT中Vp3-4型患者的生存期，但在Vp1-2型的患者中獲益則并不明顯。目前大多數(shù)研究的聯(lián)合治療主要使用和對照的是索拉菲尼，現(xiàn)在還無法具體確定何種HAIC方案聯(lián)合哪種靶向藥物治療可以使患者得到更多的生存獲益。HAIC的不良反應(yīng)主要與化療藥物相關(guān)，聯(lián)合靶向及免疫治療更容易誘發(fā)化療相關(guān)的不良事件（adverse event，AE）。這些AE大多數(shù)為輕度至中度，與化療藥物劑量及方案有很大相關(guān)性，可以通過暫時減少化療藥物劑量或?qū)ΠY支持治療等適當(dāng)?shù)墓芾韥砭徑狻?/p>

［參考文獻(xiàn)］（略）

（收稿日期：2024-04-11）

（本文編輯：茹實(shí)）

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會呼吸介入診療專委會 委員
  

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進(jìn)行口頭報(bào)告
  

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