FDA劇變，創(chuàng)新藥穩(wěn)了？

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隨著2025年10月Tidmarsh被人指控濫用職權而辭職之后，F(xiàn)DA藥物評價與研究中心（CEDR）一把手的位置迎來了空缺。而近日該位置迎來了它的新主人：Richard Pazdur。這位在FDA的監(jiān)管老將已經(jīng)在FDA工作了26年，最廣為人知的成就是將FDA腫瘤中心從一個小型綜合部門發(fā)展成為擁有數(shù)百名腫瘤專家、涵蓋多個專科的機構。他因加快癌癥藥物的審批速度而備受贊譽。

它上任，會給之后的藥物審評帶來什么影響，尤其給目前正處于懸而未決重磅藥物的審評做出怎樣的判決，或許會是非常值得人期待的懸念問題？但不可否認的是，這位大佬的上任已經(jīng)被諸多外媒視為FDA從動蕩走向穩(wěn)定的信號。

01

對OS的看法

2017年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式成立腫瘤卓越中心（OCE），旨在通過匯集FDA各產(chǎn)品中心的專家，加快藥物、生物制劑和醫(yī)療器械的審批流程，從而簡化癌癥療法的研發(fā)。而Pazdur正是這個部門建立的主要推動者。

更加具象化的說，該中心在當時的主要職能是推進那些基于生物標志物而不是癌癥種類的癌癥治療方案，最典型的，例如K藥獲批治療用于治療具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的實體瘤患者，這是FDA批準的首個非癌癥部位為特異性的癌癥藥物。

而同時從一篇2018年的文章中我們可以看到，該組織的成立的另一目的是對癌癥新終點的探索。“在患者可能存活的疾病中，證明OS并不總是切實可行的。 對于多發(fā)性骨髓瘤或慢性淋巴細胞白血病等疾病，由于臨床試驗耗資巨大且周期漫長，加之對總生存期（OS）的嚴格要求，可能延緩有效藥物的開發(fā)與應用。從而無法滿足患者需求。”“當新數(shù)據(jù)顯示某種新藥相較于對照組現(xiàn)有藥物具有顯著優(yōu)勢時，原有的平衡可能被打破。需與腫瘤藥物咨詢委員會進行討論。 研究及臨床實踐表明，治療方案需具備靈活性。諸如客觀緩解率（ORR）持續(xù)時間及無進展生存期等終點指標，具有重要的臨床意義。 對患者和腫瘤科醫(yī)生而言具有充分性，且可能符合腫瘤藥物審批標準”。

不過在7年之后，我們從《腫瘤臨床試驗中總生存期評估方法》又重新看到了FDA對總生存期這項“金標準”的重視。“在可行的情況下，總體生存率應作為首要終點指標被優(yōu)先考慮。這最適用于具有較短自然病史(如轉移性胰腺癌)、晚期疾病狀態(tài)，或存在已知可延長總體生存率的其它治療手段的疾病背景下，而且重要的是要證明這種生存優(yōu)勢的保持或改善。”說的很清楚，在患者生存期短的情況下，OS應該作為主要終點。

不過，該草案也留了口子：在某些腫瘤學背景下，將總體生存率作為主要終點的做法往往不可行或?qū)嶋H。對于一些惰性疾病或那些有極其有效的治療手段導致生存期延長的疾病，為了顯示總體生存率作為主要終點時的優(yōu)越性，所需的隨訪時間可能并不實際。此外，如前文所述，總體生存率可能不適合用于單臂試驗。盡管總體生存率是一個客觀的測量指標，但其結果及其解釋可能會受到交叉試驗、接受后續(xù)治療以及其他并發(fā)事件的影響。

因此，當總體生存不是主要終點，而響應率、無進展生存或無事件生存等其他終點是腫瘤學隨機試驗中的主要終點時，F(xiàn)DA建議收集和提交總體生存數(shù)據(jù)。

從總體來看，腫瘤卓越中心成立期間，對OS的變化是經(jīng)歷了從放松的探索到慢慢收緊的過程。在2017年該部門成立之初，其實那時候FDA是想探索更加多元化的審批途徑，例如去批準癌癥藥物治療不限癌種的癌癥，例如探索不主要基于OS去批準的方式。這些成立期間的探索為后來幾年腫瘤藥物的爆發(fā)奠定了監(jiān)管層面的基礎，但后來也許是藥物太過魚龍混雜，于是FDA又在重新縮緊對藥物的審批，從2017年到現(xiàn)在，是一個周期。

02

對MRCT的態(tài)度

關于這點，柳葉刀子刊發(fā)過一篇文章——《Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?》來表明過態(tài)度，該篇文章，Richard Pazdur是第二作者。

該篇文章比較有意思的是提到這些年來亞洲藥企的藥物申請中，中國病人占比正在日趨增多。如下圖所示。這里面還提到了由于橋接研究樣本量較小、通常采用非隨機設計，并且主要依賴于應答率或藥效學比較而非其他指標，因此可能無法充分解決其普適性問題。例如總生存期等終點指標，MRCT 在采用橋接研究而非強制要求額外對照試驗來驗證安全性和療效方面展現(xiàn)出靈活的監(jiān)管策略在前面幾十年得到了非常不錯的效果。

目前，在針對亞洲地區(qū)更常見疾病（如肝細胞癌或鼻咽癌）開展的大規(guī)模臨床試驗中，可能需要展現(xiàn)更高的監(jiān)管靈活性。特別是當研究證實整體生存率有所提升時。這后面印證的是君實生物的特瑞普利單抗在鼻咽癌適應癥的獲批，該并在東亞人群中常見，在歐美更罕見。

最終的結論是，僅依賴單一國家注冊的試驗，可能無法充分反映美國人口的種族構成，尤其是那些目前服務不足的群體。研究者應前瞻性地制定措施，確保最終在美國使用該產(chǎn)品的患者群體能夠得到充分代表。由于試驗數(shù)據(jù)來自單一外國來源相較于美國，各國人口中的族裔與種族構成通常存在差異，因此需補充相關數(shù)據(jù)以確保研究結果的普適性。

全球藥物研發(fā)與監(jiān)管協(xié)調(diào)的真正跨越所謂‘險水’的橋梁，將是多中心隨機對照試驗（MRCTs），而非單一國家試驗。通過提供支持措施，可進一步強化MRCTs。

該篇文章詳細闡述了Orient-11試驗沒有被認可的具體原因，以及對MRCT試驗和美國多種族人群更加多的期盼。

總體來說，Pazdur可以視其為MRCT的堅定支持者，信迪利單抗的不獲批他給出了非常明確詳細的回答，也算是為之后中國的腫瘤藥物該怎么做臨床試驗而指明了方向。

03

懸而未決的藥物

之后那些懸而未決的藥物又該怎么辦？目前懸而未決的藥物中，大家都密切關注的自然是summit的依沃西單抗。到底能不能批，目前可以說是明牌的狀態(tài)，我們看到了AK112的完整PFS和OS數(shù)據(jù)，也知道了OS數(shù)據(jù)確實在隨訪時間內(nèi)沒有達到統(tǒng)計學顯著。

但是之前也有其它藥物在OS不顯著的情況下獲批的案例，2025年6月，F(xiàn)DA批準達羅他胺用于轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。在ARANOTE研究中，達羅他胺聯(lián)合ADT（雄激素剝奪療法）的中位放射學無進展生存期（rPFS）顯著優(yōu)于安慰劑組（未達到 vs. 25個月，HR=0.54），但OS未達統(tǒng)計學顯著差異（HR=0.78，95% CI: 0.58-1.05）。FDA批準的主要依據(jù)是rPFS的顯著改善，同時考慮到達羅他胺的安全性優(yōu)勢，為不能耐受其他新型內(nèi)分泌治療的患者提供了新的選擇。

在這樣的情況下，依沃西單抗雖然隨訪時間內(nèi)沒有達到OS顯著，但是其在延長隨訪的情況下成功實現(xiàn)西方患者p值的縮小。但是目前的情況是該三期臨床的樣本量不算大，Pazdur這位早期被稱為“否決先生”的人物到底批不批，確實還留有很強的懸念。

結語：這位上任的新官目前被外媒視為FDA正在走向穩(wěn)定的信號，自特朗普的第二任期開始，F(xiàn)DA機構便陷入了動蕩的狀態(tài)。而如今Richard Pazdur的上任，被視為是FDA的定海神針。為未來更多療效出色的創(chuàng)新藥物的審批帶來更多確定性。

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