藥王太浪摔了一跤

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2025年藥王是誰？從2025年前三季度的銷售額來看，大概率還是司美格魯肽，其前三季度的銷售額達到了254.62億元，諾和諾德近五年來股價的崛起（2024年最高時股價超過140美元），毫無疑問應該歸功于司美。

但是成也司美，敗也司美。這兩年來隨著禮來替爾泊肽完成了對司美的頭對頭試驗并且在市場上瘋狂擠壓司美空間，諾和諾德的股價也開始走下坡路。

屋漏偏逢連夜雨。昨日諾和諾德方面?zhèn)鱽砹怂久酪豁棿笮腿谂R床失敗的消息，盤前股價一度暴跌百分之十。曾幾何時，GLP-1相關(guān)藥物被寄予了減重之外的諸多想象力，例如阿茲海默癥，例如戒煙，戒酒?，F(xiàn)在司美在阿茲海默適應癥療效的證偽，或許對未來GLP-1未來在適應癥擴展上的想象力帶來一定的沖擊。

藥王滑的這一跤，摔得不算輕。

01

GLP-1與阿茲海默的相愛相殺

提到GLP-1，我們首先肯定想到的是GLP-1R激動劑治療II型糖尿病。但是其實很少人知悉的是，II型糖尿病與阿茲海默癥有著千絲萬縷的關(guān)系。

2009年的一篇論文闡述了一項關(guān)于糖尿病人群的大型隊列研究，本研究對1248名年齡≥75歲的無癡呆癥人群?進行了縱向隨訪，以檢測癡呆癥、阿爾茨海默病和血管性癡呆（VaD）病例?；€時，在1248名無癡呆癥的參與者中，分別有75例（6.2%）和47例（4.0%）被診斷為糖尿病和臨界糖尿病。從最終結(jié)果的表中可以看到，臨界糖尿病和未確診糖尿病與不合并血管并發(fā)癥的阿爾茨海默病發(fā)病率增加相關(guān)。

根據(jù)真實世界的數(shù)據(jù)我們可以確定II型糖尿病不受控制和阿茲海默發(fā)病是有關(guān)聯(lián)的。然后是機制上的關(guān)聯(lián)：II型糖尿病與阿爾茨海默癥存在共同的病理生理特征，都涉及氧化應激、葡萄糖代謝紊亂及胰島素信號傳導的損害等，尤其胰島素抵抗是阿爾茨海默癥致病途徑的關(guān)鍵組成部分。以此，我們可以大致做出假設，或許控制二型糖尿病，可以有效預防阿茲海默癥。

根據(jù)這個假設，我們可以把GLP-1治療II型糖尿病和GLP-1預防阿茲海默癥聯(lián)系起來。但是更進一步來說，有進一步把GLP-1能治療或者預防阿茲海默癥的證據(jù)嗎？有，但比較碎片化。

首先，在動物模型和尸檢中也發(fā)現(xiàn)下丘腦，丘腦，海馬等區(qū)域都大量表達GLP-1受體，而上述這些GLP-1受體大量表達的區(qū)域，經(jīng)不同基因數(shù)據(jù)庫的比對分析，證明這些區(qū)域就是阿爾茨海默癥眾多關(guān)鍵致病通路匯集的地方。然后，GLP-1本身大概率也作為一種神經(jīng)肽在發(fā)揮功能。這至少證明GLP-1和其受體在阿茲海默癥關(guān)鍵致病通路匯集的地方在發(fā)揮作用。但這個作用和阿茲海默癥具體為什么相關(guān)？目前還沒有明確的機制解釋。但有如下幾種學說。大致可以由下面這張圖片來總結(jié)。

首先是GLP-1受體激動劑減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥?，F(xiàn)在大量證據(jù)表明神經(jīng)炎癥在幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)退行性過程中起決定性作用。而根據(jù)美國約翰·霍普金斯大學的Han Seok Ko團隊的研究，發(fā)現(xiàn) GLP-1R蛋白在小膠質(zhì)細胞中高表達，最終證明了GLP-1受體激動劑通過直接抑制小膠質(zhì)細胞活化，阻斷后續(xù)誘導星形膠質(zhì)細胞向具有神經(jīng)毒性的A1表型轉(zhuǎn)化的途徑，發(fā)揮其神經(jīng)保護作用。

然后是GLP-1受體激動劑增加大腦對葡萄糖的代謝。早期研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者在與認知功能直接相關(guān)的大腦區(qū)域顯示出葡萄糖利用率降低，而這些代謝性的改變往往優(yōu)先于腦萎縮和神經(jīng)退行性變化。在臨床實驗中，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) GLP-1受體激動劑能夠改變大腦中葡萄糖的運輸和代謝。在一項隨機雙盲的臨床研究中，相對安慰劑組，使用6個月GLP-1受體激動劑的試驗組能有效防止大腦葡萄糖代謝水平的下降。該研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑組可見頂葉、顳葉和枕葉等部位的腦區(qū)葡萄糖代謝水平有統(tǒng)計學意義上的明顯降低；而使用GLP-1受體激動劑的實驗組在大腦葡萄糖代謝水平方面則有不明顯的增加。

除此之外還有一個很意思的假說是GLP-1受體激動劑減少淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白聚集，這兩種蛋白質(zhì)對阿茲海默的影響相信不用多做介紹，現(xiàn)在關(guān)于兩種蛋白的單抗正在如火如荼進行著臨床。而在目前的研究中，大連醫(yī)科大學的Wei Zhang團隊近期發(fā)現(xiàn)使用利拉魯肽，可以增強阿爾茨海默癥細胞模型APPswe/SY-SH-SY5Y 細胞的自噬，從而改善Aβ的病理變化。福建醫(yī)科大學的Libin Liu團隊，在阿爾茨海默癥小鼠模型上初步證實了利拉魯肽可能通過激活海馬區(qū)的Akt/GSK3β等信號通路，降低Tau蛋白的磷酸化水平。

其余假說還有GLP-1受體激動劑維持血腦屏障完整性的假說，GLP-1受體激動劑提高突觸可塑性等，篇幅所限，我們這里不一一展開。

02

從希望到失望

應該說，我們大家對GLP-1受體激動劑去治療阿茲海默癥經(jīng)歷了從希望到失望的過程，從此前在動物實驗和人體試驗中看到了希望，結(jié)果在昨天，所有的希望都被釘死在了棺木之中。

早在十年前，就有文章表明GLP-1受體激動劑可改善衰老加速型阿爾茨海默病小鼠模型的記憶功能并增加海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量，并且用的還不是司美，用的還是削弱版的司美利拉魯肽。該試驗用到的模型是SAMP8小鼠模型，該模型表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的、由海馬體驅(qū)動的記憶缺陷和神經(jīng)病理學改變，且在無明顯淀粉樣斑塊負荷的情況下，因此被認為是早期散發(fā)性阿爾茨海默病 (AD) 的模型 。與接受安慰劑治療的10月齡SAMP8小鼠相比，接受利拉魯肽治療的同齡SAMP8小鼠表現(xiàn)出記憶力改善，完成記憶保持測試所需的試驗次數(shù)顯著減少。

但是另外幾個指標來看，之后利拉魯肽組小鼠在新物體識別任務表現(xiàn)不盡人意。并且SAMP8小鼠模型會隨著時間推移大腦重量減輕，而利拉魯肽沒有抑制大腦減輕的趨勢。

但是值得注意的是，與同齡對照組的SAMP8小鼠相比，100μg/kg劑量利拉魯肽治療的SAMP8小鼠海馬CA1錐體神經(jīng)元數(shù)量和密度是顯著更多的。

然后是此前的臨床試驗。有的給人以希望，有的卻不盡人意。這里在論文《GLP-1 受體激動劑治療阿爾茨海默癥的機制及相關(guān)研究進展》可以看到作者的薈萃總結(jié)：在LEADER、SUSTAIN6、PIONEER6三項II型糖尿病患者的心血管結(jié)局研究的匯總事后分析的結(jié)果中，三項研究共納入 15820 名 2 型糖尿病患者，其中試驗組7907人接受利拉魯肽或司美格魯肽治療，而其他 7913 人使用安慰劑。在隨訪終點，試驗組有15人確診阿爾茨海默癥，而安慰劑組有32人確診阿爾茨海默癥；與安慰劑相比，使用利拉魯肽或司美格魯肽能降低了53%的癡呆風險。

不過意大利帕爾瑪大學主導的一項針對輕度認知功能障礙患者的1∶1隨機對照試驗，GLP-1RA 展現(xiàn)的結(jié)果卻不盡如人意：該研究共納入32人，試驗組每周艾塞那肽2 mg 皮下注射。與空白對照組相比，32周后試驗組人群的認知能力并無明顯差異的改善。當然，這只是和阿茲海默癥相似的病癥，不是阿茲海默癥本身。

然后就是昨天的蓋棺定論了。evoke 和evoke+ 試驗并未證實司美格魯肽在減緩阿爾茨海默病進展方面優(yōu)于安慰劑，該療效通過臨床癡呆評定量表-總分(CDR-SB) 評分較基線的變化來衡量。盡管在兩項試驗中，司美格魯肽治療均改善了阿爾茨海默病相關(guān)生物標志物，但這并未轉(zhuǎn)化為疾病進展的延緩。更詳細的數(shù)據(jù)會在2026年3月公開。

03

其它適應癥

雖然司美格魯肽在阿茲海默病適應癥上蓋棺定論了，但它，或者說不止它，還有替爾泊肽等其它GLP-1受體激動劑類藥物，還在其它有意思的適應癥上進行探索著。

2025年2月12日，JAMA Psychiatry期刊發(fā)表了一篇關(guān)于司美格魯肽用于酒精使用障礙（酒精濫用和酒精依賴）的二期臨床研究。結(jié)果上，藥物對每日飲酒量的影響不顯著，但對每次飲酒日的飲酒量有顯著影響。治療與時間存在顯著的交互作用，表明與安慰劑組相比，索瑪魯肽組的重度飲酒天數(shù)隨時間推移減少更多。

除此之外，在報告目前吸煙的個體中進行的分析顯示，治療與時間存在顯著的交互作用，研究表明隨著時間的推移，司美格魯肽組與安慰劑組相比，每日吸煙量的下降幅度相對更大。

而司美的競品替爾泊肽批的適應癥也遠不止減重，比如它批了個很有意思的適應癥：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。根據(jù)臨床試驗：52周治療后，僅使用替爾泊肽的患者中，43%實現(xiàn)OSA癥狀完全緩解或達到無癥狀的輕度OSA；同時接受替爾泊肽和呼吸機治療的患者中，這一比例為52%，顯著高于安慰劑組（15%和14%）。

結(jié)語：我們有時候會開玩笑說GLP-1受體激動劑是當代阿司匹林，可能成為一個“萬能”作用的神藥，雖然現(xiàn)在司美在阿茲海默臨床失利，但是相關(guān)的GLP-1受體激動劑的征程還沒有停止，或許它能夠在其它的有意思的適應癥中，做出驚艷的效果。

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