Cell?|?707種藥物篩選揭示腸道菌群重構核心機制，營養競爭是關鍵

撰文｜617

腸道菌群作為人體“第二基因組”，其穩態平衡與宿主健康息息相關。研究發現，抗生素和非抗生素藥物都可能引發腸道菌群失調，進而導致感染風險升高等一系列問題。然而，孤立菌株的藥敏實驗始終無法解釋群落中物種互作對藥物響應的復雜調控，如何精準預測藥物對腸道菌群的擾動效果，一直是領域內的核心難題。

2025年11月17日，斯坦福大學Kerwyn Casey Huang和Handuo Shi共同在Cell雜志上發表題為Nutrient competition predicts gut microbiome restructuring under drug perturbations的文章。該研究通過對707種臨床藥物的大規模測試，首次系統性揭示了營養競爭在藥物誘導腸道菌群重構中的核心驅動作用，建立了首個基于營養競爭的微生物群落藥物響應預測框架。

首先，作者從美國國家轉化科學推進中心（NCATS）臨床藥物庫中選用了707種小分子藥物，涵蓋抗感染、心血管、神經精神等多個治療領域。其中479種藥物有明確給藥途徑標注，84%（402種）為口服藥物——這一選擇確保了研究結果與臨床應用的高度相關性，因為口服是藥物與腸道菌群接觸的主要途徑。

隨后作者以9名健康捐贈者的糞便為樣本，構建糞便體外群落（ stool-derived in vitro communities ，SIC），并在厭氧環境下（模擬腸道缺氧條件），采用Brain Heart Infusion（BHI）培養基，與不同藥物（濃度 20μM ）共培養。通過“生長表型（OD值）+群落組成（16S rRNA測序）+代謝組（非靶向代謝組）”三大維度解析群落對藥物的響應。

通過近5000組菌群-藥物相互作用測試，作者發現707種藥物中， 141種（約20%）能顯著改變體外群落的生長、組成及代謝組。 抗生素的抑菌效果顯著強于非抗生素類藥物，69種抗生素藥物中有51種能夠顯著抑制菌群整體生長。非抗生素類藥物中14%有明顯抑制作用。

16S rRNA測序分析結果顯示，無論初始豐度或組成如何，微生物在藥物處理下都會表現出較大的豐度變化，即 藥物擾動會產生多樣化的群落。

值得注意的是， 群落整體生長表型（OD值）與物種豐度變化（beta多樣性）、代謝產物譜呈現強相關性，提示生長表型可作為快速篩查藥物擾動潛力的有效指標。

通過比較目標物種存在和不存在的兩種群落來評估不同物種對營養的競爭程度，結果表明排他性情況占比較少，即腸道中不同物種對營養的競爭非常激烈。

進一步，研究發現， 單個物種對藥物的響應并非僅由自身藥敏性決定，而是由“菌株固有易感性”和“群落營養競爭格局”共同驅動。

藥物首先抑制對其敏感的物種，導致這些物種對營養資源的爭奪能力下降，并使原本處于競爭劣勢的物種（對該藥物敏感性較低）因“競爭釋放”獲得更多營養，進而實現種群擴張，導致群落組成變化、代謝組重構。這一機制解釋了“為何部分藥物會誘發機會致病菌感染”。

除此之外， 微生物之間的互作也會影響藥物擾動作用。 比如，多形擬桿菌對≥20 μM抗真菌藥物聯苯芐唑具有敏感性。然而當培養環境中存在一定濃度血紅素時，多形擬桿菌卻可以正常生長。因此，菌群中血紅素的缺乏會使多形擬桿菌對聯苯胺唑更加敏感，反之其他微生物產生的血紅素會改變多形擬桿菌對藥物的響應作用。

為了評估藥物擾動后群落的穩健性，作者進行了恢復傳代培養，即將因藥物“滅絕”的微生物重新引入藥物處理后的菌落中。結果顯示，如果不重新引入滅絕微生物，群落恢復不佳，即許多藥物會導致長期的生長抑制和組成變化，而接種菌種通常能促進完全恢復。

這說明藥物誘導的菌群長期重構主要由“菌株滅絕”驅動，而非暫時的豐度波動。滅絕導致的菌群紊亂具有可逆性 ， 關鍵在于重新引入滅絕菌株 ——為糞便微生物移植（FMT）治療藥物誘導菌群失調提供了直接機制證據。

進一步作者探索了“物種替代”在藥物擾動造成的菌群重構中的發生情況。結果顯示， 物種替代事件極為罕見 。其中一個案例是在某些藥物作用下，弗格森埃希氏桿菌（ Escherichia fergusonii ）會被肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae ）取代。分析發現，肺炎克雷伯菌對弗格森埃希氏桿菌的取代作用不僅涉及藥物敏感性（肺炎克雷伯菌敏感性低）、營養競爭，同時還依賴于其他群落成員代謝產物對弗格森埃希氏桿菌的抑制作用，提示群落中存在高階互作。

另一個發現是 在實際群落環境中，不易產生耐藥性 ，耐藥突變率只有1.6～2.0%，遠低于單菌株培養的11%。該研究自發產生的耐藥性案例集中于 Flavonifractor plautii 。全基因組測序結果顯示 單培養和群落來源的突變株可能存在不同的耐藥機制 ——前者的耐藥機制為外排泵基因單點突變，后者為耐藥相關基因拷貝數增加。

作者還評估了菌群對藥物響應是否存在普適性。結果顯示， 不同捐贈者來源的體外群落（SICs）對藥物的響應具有“定性一致性” ，即同一種藥物對不同菌群的“擾動方向”（抑制/促進作用）一致，但是由于不同群落的營養競爭格局不同，導致藥物對同一物種的影響存在“定量差異”。

在藥物-群落體系中， 上位性（Epistatic，多因素交互作用產生的整體效應）、遞增型/非單調劑量響應十分常見，作者發現這一現象在很大程度上可通過營養競爭解釋。 通過與菌株易感性數據相結合，作者構建了一個消費者-資源模型，能夠準確預測不同藥物濃度下的群落響應。

綜上，該研究通過707種藥物-菌群測試實驗，層層遞進地解鎖了藥物-腸道菌群互作的底層邏輯，揭示了營養競爭是菌群重構機制的主要驅動因素，并構建了首個基于營養競爭的菌群藥物響應預測框架。該研究為藥物研發中的“菌群安全性”評估提供了新手段。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.038

制版人： 十一

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