EHJ：重新思考心血管、腎臟和代謝疾病的臨床試驗（IF=35.6）

本文整理自2025年10月發表于EHJ（IF=35.6）的一篇文章[1]，探討了傳統臨床試驗設計的幾種替代方案，文章標題為：“Randomized trials in cardiovascular, kidney, and metabolic diseases: rethinking late-phase drug development”。

肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和慢性腎病（CKD）存在流行病學與病理生理學方面的關聯。隨著能同時治療這些疾病的療法出現（如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、基于腸促胰島素的療法等），臨床診療理念正發生變革。這些進展推動美國心臟協會提出了心臟-腎臟-代謝一體化診療框架，強調采用整合性策略來改善合并多種疾病患者的臨床結局。

傳統的臨床試驗設計針對每種疾病獨立開展試驗，試驗的主要終點基于目標疾病設定，次要或探索性終點評估其他疾病的影響。當某種療法在初步試驗中顯示出更為廣泛的獲益時，后續再拓展至獲益人群進一步開展試驗（例如合并或不合并糖尿病的CKD與心衰患者）。

有必要對傳統試驗設計進行創新性探索，本文探討了幾種方案，以提升心血管、腎臟及代謝疾病領域證據生成的效率與可靠性。

原文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehaf769/8272823?redirectedFrom=fulltext

對已完成的試驗進行Meta分析

第一種標準策略是對兩項或多項試驗的受試者個體數據進行預先設定的Meta分析，以更好理解治療對多重結局的影響。

案例

FINE-HEART研究[2]：綜合分析FINEARTS-HF、FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD試驗。FINEARTS-HF試驗納入射血分數輕度降低或保留的心衰患者。FIDELIO-DKD試驗、FIGARO-DKD試驗是針對2型糖尿病合并CKD采用非奈利酮的試驗。預先設定FINE-HEART研究方案時，FINEARTS-HF試驗仍未完成，其他兩項試驗已經公布了研究結果。

優點

• 這種策略的方法學簡單直觀，已有豐富的實踐經驗。

• 在疾病表型明確的特定人群中進行的試驗，有助于監管機構審核批準相關治療方法的適應癥；也可為目標患者提供最佳證據，以指導臨床實踐和指南制定。例如，對腎病學指南而言，腎臟結局試驗比僅包含部分CKD受試者的心血管結局試驗更合適。

缺點

• 較早的試驗結果可能已經公開，Meta分析在納入研究時可能會引入偏倚。

• 各試驗的終點事件可能缺乏統一標準或未收集（如心衰急診記錄）。

• 很少進行多重比較統計校驗，可能會引起質疑：單純合并結果增加了事件數而沒有正式的假設檢驗。

• 從可行性角度看，需要大樣本量和長周期隨訪，會產生巨額成本。

前瞻性合并多項試驗的證據

第二種策略是采用預先設定的多試驗合并分析方法，并設置正式的α保護機制（控制假陽性率）。該策略通過使用統計方法控制多重比較，能更嚴格評估次要結局（如CKD進展和/或心衰事件）的影響。所有決策均在獲知任何試驗結果之前已預先設定。EMPAGLIFLOZIN心衰研究項目是一個范例，預先設定了腎臟復合終點，并前瞻性分配了假陽性誤差率。

實施該策略有一種高效方法，在心血管結局試驗中納入腎臟事件風險高的患者。因為腎功能下降和蛋白尿升高是心血管結局和腎臟結局的強預測因子，納入CKD患者可同時提高這兩個結局事件的發生率。

案例

SYNCHRONIZE-CVOT試驗[3]：這是一項評估雙重GLP-1/胰高血糖素激動劑survodutide療效的III期試驗，納入近5000名心血管疾病高風險或患有CKD的超重或肥胖參與者。與此同時，一項規模較小、專門針對CKD患者的試驗[4]，使用經過驗證的替代終點（如腎小球濾過率斜率）評估藥物對腎病進展的影響。后續將合并兩項試驗的數據，以尋找針對臨床腎臟結局的治療適應癥。在此情況下，心衰結局試驗將作為獨立開展的第三項研究。

優點

• 這種策略中，研究的規模和周期更具效率。開展腎臟替代終點試驗（如為期2年的腎小球濾過率斜率評估）可以更早提交監管申請，隨后合并數據，可為臨床腎臟結局效應的評估增強效力，強化潛在的腎臟適應癥。BaxDuo ARTIC/PACIFIC項目目前正采用此策略，對比達格列凈聯合baxdrostat與單用達格列凈治療CKD患者的效果。

• 如果一項試驗結果為陰性，另一項試驗顯示陽性結果，仍可能獲批治療適應癥。

缺點

• 使用該策略可以提高效率，但需進行多項試驗，每項試驗針對特定適應癥設計。參與一項試驗的研究點可能無法再招募其他試驗的受試者，限制招募的靈活性。

• 有效合并數據的關鍵前提是受試人群有足夠的重疊度且研究設計一致，這取決于各試驗間納入標準和終點定義的一致性。

主方案使用籃式設計

第三種策略是采用單一的籃式試驗，納入多種存在共病的重疊人群（例如肥胖、心衰和CKD患者，不論是否合并糖尿病）。

案例

TRIUMPH Outcomes試驗[5]（非嚴格意義的籃式試驗）：該試驗在約10,000名超重/肥胖且確診動脈粥樣硬化性心血管疾病或CKD患者中評估三重激素激動劑retatrutide的療效。心血管與腎臟結局的復合主要終點包括：（1）心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院或心衰緊急就診；（2）估算腎小球濾過率下降≥40%、腎衰竭或心血管/腎衰竭死亡。此類雙重主要終點設計已有先例，例如在CKD和2型糖尿病患者中進行的TREAT試驗。

這種方法尤其適用于具有廣泛獲益的療法，如基于腸促胰島素的療法，可以在總體設計方案中納入多個疾病特異性研究設計。

籃式試驗在罕見腎病和腫瘤學等領域已有成熟應用。根據《21世紀治愈法案》，美國FDA已發布針對主方案下開展此類籃式試驗的指導原則。FDA更新的糖尿病藥物開發指南中，專門討論了心臟代謝治療藥物的籃式設計，將研究重點從滿足特定安全性閾值轉向了確保患者獲得足夠的患者-年暴露量。

優點

• 可以減少多試驗間的重復工作與資源消耗，在評估相關治療方法的跨疾病效應時，提供更高效的途徑。

• 藥物開發政策調整、專利法改革等壓力下，贊助者可能會更早決策，制定目標人群與潛在適應癥。在此背景下，籃式及類籃式試驗或是研發投資回報最大化的更優選擇。

缺點

• 這種策略需要大量前期投資，且較為復雜，目前心血管領域尚且沒有監管批準的真正籃式試驗。

• 將具有異質性表型和疾病機制的重疊人群合并，可能會稀釋治療效果，增加某一亞組的中性或陰性結果，從而影響監管機構或臨床對其他亞組療效的評估。

• 該策略的關鍵挑戰在于保證各結局具有充足的事件發生率，這高度依賴于入組人群的風險特征構成。

• 需要對各臨床亞組和結局進行精心規劃、分層和持續監測，以確保檢驗效能。

• 對于習慣單一疾病試驗證據的臨床醫生和指南制定機構而言，籃式試驗結果可能更難用于臨床實踐。

參考文獻：

1.European Heart Journal, 2025;ehaf769, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf769

2.Nat Med 2024;30:3758–64. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03264-4

3.JACC Heart Fail 2024;12:2101–9. https://doi.org/10.1016/ j.jchf.2024.09.004

4.Nat Med 2023;29:1867–76. https:// doi.org/10.1038/s41591-023-02418-0

5.https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06383390. Date accessed 1 August 2025.