急性缺血性腦血管事件30年治療進(jìn)展

本文整理自《Stroke》期刊2025年10月27日在線發(fā)表的一篇綜述，標(biāo)題為“Treatment of Acute Ischemic Cerebrovascular Events Over the Past 30 Years: The Power of Evidence”，作者為北京天壇醫(yī)院的王擁軍教授。

鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.125.051168

1995年，隨著NINDS試驗(yàn)結(jié)果公布，缺血性卒中開啟了再灌注治療時(shí)代。1997年，中國急性卒中試驗(yàn)（CAST）與國際卒中試驗(yàn)（IST）結(jié)果相繼發(fā)表，標(biāo)志著阿司匹林治療急性缺血性腦血管事件的開端。

近三十年來，針對(duì)急性缺血性腦血管事件的循證證據(jù)持續(xù)更新，臨床指南隨之發(fā)生顯著變革。

• 對(duì)于致殘性急性缺血性腦血管事件，治療首要目標(biāo)是降低殘疾風(fēng)險(xiǎn)，核心治療手段為再灌注治療，包括靜脈溶栓與動(dòng)脈內(nèi)取栓。

• 對(duì)于非致殘性缺血性腦血管事件，治療重點(diǎn)在于預(yù)防后續(xù)卒中事件，核心治療手段為抗血小板治療。

致殘性缺血性腦血管事件的治療

溶栓治療的進(jìn)展

自NINDS及ECASS-3試驗(yàn)以來，急性缺血性卒中的藥物溶栓治療主要采用阿替普酶靜脈溶栓。阿替普酶一個(gè)主要局限在于，需先進(jìn)行靜脈推注，隨后持續(xù)滴注1小時(shí)，這可能延誤患者轉(zhuǎn)診（如后續(xù)需要取栓）。因此，對(duì)起效更快、療效更佳且更安全的溶栓藥物的需求日益增長。

溶栓已成為缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療，但由于溶栓藥物須在癥狀出現(xiàn)后4.5小時(shí)內(nèi)注射，許多患者無法獲得及時(shí)治療。因此，擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗一直是臨床研究者亟待解決的課題。

探索更多溶栓藥物

• 替奈普酶

相較于阿替普酶，替奈普酶是一種更具纖維蛋白特異性的纖溶藥物。自2005年以來，替奈普酶治療缺血性卒中的循證評(píng)價(jià)持續(xù)進(jìn)行中，近期取得了突破性進(jìn)展。

2022年發(fā)表的AcT試驗(yàn)表明，1600名發(fā)病在4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中患者，0.25 mg/kg替奈普酶療效不劣于0.9 mg/kg阿替普酶。2023年開展的TRACE-2試驗(yàn)在1430名患者中使用中國產(chǎn)的替奈普酶，證實(shí)了其療效不劣于阿替普酶。2024年在中國完成的ORIGINAL試驗(yàn)顯示，勃林格殷格翰產(chǎn)的替奈普酶療效不劣于阿替普酶。之后的ATTEST-2試驗(yàn)以及TASTE試驗(yàn)均得到相似結(jié)論。

以上五項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)為替奈普酶治療早期缺血性卒中奠定了堅(jiān)實(shí)的循證基礎(chǔ)。還有數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于發(fā)病在4.5小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中，替奈普酶的療效可能優(yōu)于阿替普酶，且兩種藥物的安全性相當(dāng)。

• 瑞替普酶

瑞替普酶是一種單鏈非糖基化多肽，采用固定劑量給藥：先靜脈注射18 mg，30分鐘后再注射18 mg，無需根據(jù)體重調(diào)整劑量，便于臨床使用。

此前已有小規(guī)模研究探討瑞替普酶治療急性缺血性卒中，但一直缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)。直到2024年，針對(duì)發(fā)病在4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中患者的Ⅲ期試驗(yàn)RAISE出現(xiàn)。試驗(yàn)共納入1412例患者，結(jié)果顯示，在改善患者功能結(jié)局方面，瑞替普酶不劣于且可能優(yōu)于阿替普酶（非劣效性檢驗(yàn)）；兩種藥物的安全性相當(dāng)。

• 尿激酶

早在1999年，PROACT-2試驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)脈內(nèi)尿激酶可顯著改善發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中患者的預(yù)后。近期完成的PROST-2試驗(yàn)，在1552例發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中患者中證實(shí)，靜脈使用尿激酶的療效與安全性不劣于阿替普酶。

其他溶栓藥物（如去氨普酶、葡激酶等）雖已開展臨床評(píng)估，但其療效與安全性仍需更多研究驗(yàn)證。

總體而言，缺血性卒中靜脈溶栓藥物的選擇已很豐富。目前用于缺血性卒中的四種靜脈溶栓藥物：阿替普酶、替奈普酶、瑞替普酶和尿激酶，在證據(jù)基礎(chǔ)、給藥方式和安全性方面存在差異（圖1）。

圖1. 缺血性卒中靜脈溶栓藥物

• 阿替普酶是研究最廣泛的藥物，證據(jù)來自多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（NINDS、ECASS I–III、ATLANTIS、EPITHET、IST-3等）及多項(xiàng)Meta分析。這些證據(jù)確立了阿替普酶作為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

• 替奈普酶是一種半衰期更長、纖維蛋白特異性更高的藥物，已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（如AcT、NOR-TEST 2、TRACE-2、ORIGINAL、ATTEST-2、TASTE等）中得到評(píng)估。這些研究及后續(xù)Meta分析表明，替奈普酶的療效不劣于阿替普酶，且安全性相當(dāng)。

• 瑞替普酶作為重組組織型纖溶酶原激活劑的一種變體，目前證據(jù)有限，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（RAISE）顯示其不劣于阿替普酶。

• 尿激酶有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持，顯示其不劣于阿替普酶。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，瑞替普酶和替奈普酶在療效上均不劣于阿替普酶，且安全性相似。但目前尚缺乏瑞替普酶與替奈普酶在療效和安全性方面的直接比較研究。未來需要更多研究，以明確如何針對(duì)適宜患者人群優(yōu)化藥物選擇。

擴(kuò)大靜脈溶栓治療時(shí)間窗

傳統(tǒng)的4.5小時(shí)時(shí)間窗限制了很多患者獲得溶栓治療的機(jī)會(huì)。近年來，隨著缺血半暗帶影像技術(shù)（特別是AI輔助技術(shù)）的發(fā)展，擴(kuò)大時(shí)間窗的研究取得重要突破。這些技術(shù)能更快速精準(zhǔn)識(shí)別缺血半暗帶，為延長治療時(shí)間窗提供了可能。

2019年完成的EXTEND試驗(yàn)，借助多模態(tài)影像技術(shù)，將阿替普酶靜脈溶栓時(shí)間窗延長至9小時(shí)。同樣，WAKE-UP試驗(yàn)利用DWI-FLAIR不匹配技術(shù)，在醒后卒中或無目擊者卒中患者中篩選出適合溶栓的個(gè)體，進(jìn)一步擴(kuò)大了溶栓治療的范圍。

2024年，TIMELESS試驗(yàn)探索了在缺血半暗帶影像指導(dǎo)下，對(duì)發(fā)病4.5-24小時(shí)的缺血性卒中患者使用替奈普酶靜脈溶栓。雖然主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但觀察到良好的療效趨勢(shì)。同年發(fā)表的TRACE-3試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)：在516例經(jīng)iStroke軟件識(shí)別存在缺血半暗帶的患者中，替奈普酶靜脈溶栓療效顯著優(yōu)于安慰劑，為靜脈溶栓時(shí)間窗從發(fā)病后4.5小時(shí)延長至24小時(shí)提供了循證支持。

值得注意的是，TIMELESS與TRACE-3試驗(yàn)均納入了大血管閉塞患者。TIMELESS試驗(yàn)中77%的患者接受了機(jī)械取栓，這可能掩蓋了溶栓治療的直接效果。亞組分析顯示，未接受取栓的患者溶栓治療呈現(xiàn)良好趨勢(shì)，這與TRACE-3試驗(yàn)的結(jié)果一致。

縮短再灌注治療延遲

“時(shí)間就是大腦（Time is brain）”始終是再灌注治療的核心原則。治療延遲主要包括院前延遲（從發(fā)病至到達(dá)醫(yī)院）和院內(nèi)延遲（從入院至開始再灌注治療）。

為縮短院前延遲，移動(dòng)卒中單元（mobile stroke units）已在B-PROUD與BEST-MSU兩項(xiàng)臨床研究中得到驗(yàn)證。結(jié)果證實(shí)，移動(dòng)卒中單元能有效減少院前治療延遲，改善缺血性卒中患者的預(yù)后。

院前卒中識(shí)別仍面臨挑戰(zhàn)。雖然目前已開發(fā)出如FAST測試、洛杉磯院前卒中篩查量表、辛辛那提院前卒中量表等評(píng)估工具，但仍有30%的卒中病例在院前未被識(shí)別。這些挑戰(zhàn)在院內(nèi)同樣存在。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，磁共振成像對(duì)卒中的檢測靈敏度為83%，頭顱CT僅為26%，這凸顯了急診卒中診療對(duì)新診斷工具的迫切需求。

為縮短院內(nèi)延遲，中國創(chuàng)新性地發(fā)展了急診卒中單元（emergency stroke unit），即設(shè)立在急診科內(nèi)的卒中單元。該單元整合了疑似卒中患者的臨床評(píng)估、腦部影像學(xué)檢查和初期治療。

低場強(qiáng)磁共振在短時(shí)間內(nèi)對(duì)缺血性和出血性卒中評(píng)估展現(xiàn)出良好的診斷能力。盡管可能漏診部分直徑小于5mm的梗死灶，但配備彌散加權(quán)成像序列的便攜式0.23T磁共振，識(shí)別急性缺血性病灶的準(zhǔn)確率達(dá)96.1%（以3T磁共振為金標(biāo)準(zhǔn)），為輕型卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的診斷提供了神經(jīng)影像學(xué)解決方案。

在出血性卒中的鑒別方面，采用新型血腫增強(qiáng)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列的0.23T磁共振對(duì)發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中與腦出血的鑒別準(zhǔn)確率達(dá)100%，提供了經(jīng)濟(jì)高效的診斷途徑。

此外，新興AI技術(shù)的應(yīng)用可提升低場強(qiáng)磁共振的圖像分辨率，進(jìn)一步縮短采集時(shí)間。這些技術(shù)突破可能使低場強(qiáng)磁共振在未來取代CT，成為神經(jīng)急癥的篩查工具。不過，這些仍需要更多大規(guī)模研究予以驗(yàn)證。目前正在進(jìn)行的ESU-ACE臨床試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)這些新型卒中救治流程，預(yù)計(jì)急診卒中單元有望改善缺血性卒中患者3個(gè)月的功能預(yù)后（NCT06522269）。

非致殘性缺血性腦血管事件的治療

缺血性腦血管病的再灌注治療取得了顯著進(jìn)展，但其療效主要體現(xiàn)在致殘性缺血性腦血管事件。對(duì)于非致殘性缺血性腦血管事件，治療重點(diǎn)在于預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。

對(duì)于急性輕型卒中患者，靜脈溶栓仍存爭議：部分研究提示一些輕度神經(jīng)功能缺損患者可能獲益，但其他研究未能證明可明確改善功能預(yù)后。相比之下，近三十年來，非致殘性缺血性腦血管事件的抗血小板治療取得了重要突破。

聯(lián)合抗血小板治療的探索歷程

1997年，隨著CAST和IST研究結(jié)果發(fā)布，阿司匹林被確立為急性缺血性腦血管事件的標(biāo)準(zhǔn)治療。2013年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)指南推薦，在卒中發(fā)病后24-48小時(shí)內(nèi)啟用阿司匹林。然而，盡管使用了阿司匹林，卒中3個(gè)月復(fù)發(fā)率仍居高不下。

受心血管疾病領(lǐng)域的研究啟示，聯(lián)合抗血小板治療成為降低缺血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的合理選擇。但這一方案并未輕易獲得證實(shí)。三項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)——MATCH研究、PROFESS研究、SPS3研究，均未能證明聯(lián)合抗血小板治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，反而增加了患者嚴(yán)重出血（包括顱內(nèi)出血）風(fēng)險(xiǎn)。

導(dǎo)致這種結(jié)果的可能原因，與試驗(yàn)中聯(lián)合治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間有關(guān)。由于出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，雙聯(lián)抗血小板治療在隨后的十多年里被視為缺血性腦血管病的治療禁忌。

2013年發(fā)布的CHANCE研究取得了重大突破。該研究采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，探尋出血風(fēng)險(xiǎn)與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的最佳平衡點(diǎn)，最終發(fā)現(xiàn)，患者可從特定治療時(shí)長的聯(lián)合抗血小板治療中獲益。潛在獲益人群為發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的高危TIA（風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分≥4分）和輕型缺血性卒中患者（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≤3分）。具體方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21天。

為驗(yàn)證這一新型聯(lián)合抗血小板治療方案的有效性與安全性，CHANCE試驗(yàn)在中國開展。結(jié)果證實(shí)，該方案可將3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)率從11.7%降至8.2%，且未增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。這標(biāo)志著缺血性腦血管病的治療正式邁入聯(lián)合抗血小板治療時(shí)代。在POINT試驗(yàn)以及THALES試驗(yàn)中，氯吡格雷或替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的治療方案在更廣泛患者群體中得到了驗(yàn)證。

CHANCE、POINT和THALES三項(xiàng)試驗(yàn)均納入了發(fā)病12或24小時(shí)內(nèi)的急性輕型卒中和高危TIA患者。CHANCE與POINT試驗(yàn)評(píng)估了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)比單用阿司匹林的療效，THALES研究則采用了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的方案。這三項(xiàng)試驗(yàn)均證明，雙聯(lián)抗血小板治療在降低后續(xù)卒中風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于單用阿司匹林。

值得注意的是，與單用阿司匹林相比，POINT和THALES試驗(yàn)中雙聯(lián)抗血小板治療伴隨更高的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，但CHANCE試驗(yàn)中未觀察到這一現(xiàn)象。CHANCE試驗(yàn)采用21天的較短雙聯(lián)治療周期，POINT試驗(yàn)為90天，THALES試驗(yàn)為30天，這可能部分解釋了CHANCE試驗(yàn)中出血風(fēng)險(xiǎn)更低的原因。

聯(lián)合抗血小板治療的精準(zhǔn)治療

在CHANCE主要試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后，研究者對(duì)其中2933名參與者進(jìn)行了亞組分析，進(jìn)一步評(píng)估氯吡格雷在不同基因型患者中的療效。結(jié)果顯示，CYP2C19功能缺失突變與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的療效下降相關(guān)。

替格瑞洛作為活性P2Y12抑制劑，不經(jīng)CYP2C19代謝。PRINCE試驗(yàn)證明，替格瑞洛對(duì)高危非致殘性缺血性腦血管病患者具有更強(qiáng)的抗血小板作用。因此，替格瑞洛作為氯吡格雷的替代藥物，成為CYP2C19功能缺失突變攜帶者的新選擇。

為驗(yàn)證這一方案，CHANCE-2試驗(yàn)設(shè)計(jì)了基因型指導(dǎo)的聯(lián)合抗血小板治療。結(jié)果顯示，對(duì)于攜帶CYP2C19功能缺失突變的高危非致殘性缺血性腦血管病患者，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可將3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)率從7.6%降至6%，且未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。CHANCE-2標(biāo)志著腦血管疾病基因型指導(dǎo)治療時(shí)代的到來。

CHANCE-2研究僅在中國患者群體中開展，仍需更多數(shù)據(jù)支持（尤其在非東亞人群中）。此外，目前仍缺乏在氯吡格雷正常代謝者或全體患者中（不考慮CYP2C19基因型）直接比較替格瑞洛+阿司匹林（或其他雙聯(lián)抗血小板方案）與氯吡格雷+阿司匹林療效的研究。因此，在無法進(jìn)行基因型檢測的中心，選擇替格瑞洛替代氯吡格雷時(shí)需謹(jǐn)慎。

極高危非致殘性缺血性腦血管病：未滿足的需求

TIAregistry.org研究和CHANCE試驗(yàn)的影像亞組分析發(fā)現(xiàn)，伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或MRI顯示多發(fā)性皮質(zhì)梗死的患者，盡管接受聯(lián)合抗血小板治療，3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)率仍超過10%。此類患者可被歸類為“極高危非致殘性缺血性腦血管病”人群，后續(xù)卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

INSPIRE試驗(yàn)表明，極高危非致殘性缺血性腦血管病患者在卒中發(fā)病72小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)聯(lián)合抗血小板治療仍能獲益，從而將雙聯(lián)抗血小板療法的適用人群進(jìn)一步拓寬。

為進(jìn)一步降低此類患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，CHANCE-4試驗(yàn)啟動(dòng)，該研究評(píng)估雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加入替羅非班的療效，結(jié)果值得期待（NCT06319846）。

其他抗血小板藥物在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄領(lǐng)域的研究機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。TOSS-1與CSPS試驗(yàn)表明，西洛他唑+阿司匹林的雙聯(lián)療法相比單用阿司匹林或西洛他唑，可延緩顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展。但TOSS-II研究顯示，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，阿司匹林聯(lián)合西洛他唑未能減少癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展。

目前正在進(jìn)行的CAPTIVA試驗(yàn)旨在比較實(shí)驗(yàn)性方案（利伐沙班、替格瑞洛、或二者聯(lián)合）與標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療對(duì)高危顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄人群（狹窄率70%–99%）的療效，同時(shí)評(píng)估多機(jī)制通路的作用（NCT05047172）。

總結(jié)

過去三十年，缺血性卒中的治療與二級(jí)預(yù)防取得重大進(jìn)展。高危TIA和輕型卒中的抗血小板治療、急性致殘性缺血性卒中的血管內(nèi)治療等成果，已改變了臨床實(shí)踐。為讓更多患者從血管內(nèi)治療中獲益，需進(jìn)一步研究擴(kuò)大無大動(dòng)脈閉塞患者的溶栓時(shí)間窗及大動(dòng)脈閉塞患者的取栓時(shí)間窗。

近年來，為優(yōu)化再灌注治療流程和完善卒中救治體系，急診卒中單元、移動(dòng)卒中單元以及直接轉(zhuǎn)運(yùn)至血管造影室等新模式已進(jìn)入臨床，但仍需更多證據(jù)支持。

關(guān)于輕型卒中患者能否從溶栓治療中獲益，目前仍存在較大爭議。迄今為止，輕型卒中的致殘性與非致殘性尚未明確定義，現(xiàn)有評(píng)估體系主要關(guān)注肢體殘疾，而未能全面評(píng)估疲勞、認(rèn)知影響、無法重返工作崗位等多維指標(biāo)。需要建立更全面的評(píng)估體系，以推動(dòng)輕型卒中患者溶栓治療的深入研究。

即使積極采取抗血小板治療、再灌注治療及指南推薦的危險(xiǎn)因素控制措施，缺血性卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、致殘率和死亡率依然居高不下。因此，亟需在現(xiàn)有藥物基礎(chǔ)上探索新的治療策略，并積極研發(fā)新型藥物。

文章整理自：Stroke. 2025;56:3310–3320. DOI: 10.1161/STROKEAHA.125.051168