體內(nèi)CAR-T，MNC選定的“進(jìn)化之路”

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

沉寂許久的CAR-T賽道終于起風(fēng)了。最近兩年，MNC頻繁對(duì)體內(nèi)CAR-T資產(chǎn)出手，累計(jì)完成超50億美元并購交易，用真金白銀進(jìn)行投票，選出了CAR-T技術(shù)的未來進(jìn)化方向。

一直以來，CAR-T療法遇到的最大問題在于成本過高，阻礙了其產(chǎn)業(yè)化落地。這也是為何國內(nèi)獲批的CAR-T療法很多，但在資本市場中聲量卻并不大的原因。

自體CAR-T的革命性改變?cè)谟冢?strong>通過保護(hù)性載體，將嵌合抗原受體（CAR）分子載送至患者T細(xì)胞內(nèi)，并讓這些T細(xì)胞在體內(nèi)自動(dòng)轉(zhuǎn)化為CAR-T細(xì)胞。這種療法避免了T細(xì)胞體外編輯、復(fù)制擴(kuò)增、患者回輸?shù)纫幌盗袕?fù)雜的流程，有望破解CAR-T行業(yè)長久以來存在的高成本問題。

MNC的頻繁押注，本質(zhì)是對(duì)這一進(jìn)化邏輯的確認(rèn)，當(dāng)技術(shù)瓶頸無法通過改良突破時(shí)，換一條路或許將成為必然。

01

真金白銀不會(huì)騙人

這場資本盛宴的序幕由艾伯維拉開。

2024年1月，艾伯維率先與體內(nèi)CAR-T初創(chuàng)企業(yè)Umoja達(dá)成戰(zhàn)略合作，打響巨頭布局第一槍。18個(gè)月后的2025年6月，這家制藥巨頭再次加碼，以21億美元押注明星企業(yè)Capstan，其核心管線CPTX2309是一種利用靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNPs）進(jìn)行RNA遞送的體內(nèi)抗CD19 CAR-T療法候選藥物，具有同類首創(chuàng)的潛力，目前正處于I期臨床階段，主要開發(fā)用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。

繼艾伯維后，安斯泰來和諾華也很快宣布跟進(jìn)體內(nèi)CAR-T療法。2024年2月，安斯泰來與Kelonia達(dá)成合作以開發(fā)自體生成CAR-T，潛在交易總額超8.75億美元。2024年11月，諾華與Vyriad公司達(dá)成開發(fā)體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法的戰(zhàn)略合作。

進(jìn)入2025年，不甘示弱的阿斯利康和CAR-T傳統(tǒng)霸主吉利德相繼入局，將體內(nèi)CAR-T的市場熱度推向高潮。

先是今年3月，阿斯利康以10億美元收購EsoBiotech。EsoBiotec的體內(nèi)技術(shù)通過病毒載體直接將CAR基因遞送至患者體內(nèi)T細(xì)胞，大幅簡化生產(chǎn)流程并降低成本。這一革新或?qū)⒊蔀榘⑺估低黄艭AR-T療法商業(yè)化瓶頸的關(guān)鍵，尤其是在實(shí)體瘤治療這一傳統(tǒng)CAR-T的“硬骨頭”領(lǐng)域。ESO-T01是EsoBiotec依托ENaBL技術(shù)平臺(tái)開發(fā)首個(gè)實(shí)現(xiàn)體內(nèi)BCMA靶向的CAR-T療法，也是該技術(shù)路線下首款進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥物。

而后今年8月，吉利德其旗下子公司Kite以3.5億美元收購Interius。Interius在體內(nèi)CAR-T療法領(lǐng)域擁有創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，擁有INT2104、INT2106、INT2108三個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目。其中INT2104是針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤，旨在通過體內(nèi)改造T細(xì)胞或NK細(xì)胞，精準(zhǔn)靶向癌細(xì)胞，已于2024年10月在澳大利亞完成了首例患者給藥，成為全球首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的體內(nèi)CAR-T療法；2025年已擴(kuò)展至歐洲臨床，計(jì)劃2026年提交BLA申請(qǐng)。

今年10月，吉利德再次將觸手伸到了國內(nèi)，就體內(nèi)原位編輯療法領(lǐng)域與普瑞金生物達(dá)成合作，并簽署了授權(quán)與合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，普瑞金生物獲得1.2億美元的首付款，以及最高可達(dá)15.2億美元的里程碑付款。這也是國內(nèi)首個(gè)體內(nèi)CAR-T療法BD交易。

值得注意的是，吉利德的這些收購并非盲目擴(kuò)張，而是在傳統(tǒng)CAR-T業(yè)務(wù)承壓下的戰(zhàn)略突圍。

根據(jù)財(cái)報(bào)顯示，與2024年同期相比，吉利德2025年第三季度細(xì)胞治療產(chǎn)品銷售額下降了11%；2025年前三季度，其細(xì)胞療法總銷售額為13.81億美元，同比下降7%。事實(shí)上，自2024年第三季度以來，吉利德的細(xì)胞療法銷售已經(jīng)顯示出增長乏力的趨勢。而競爭對(duì)手BMS的Breyanzi、傳奇生物的Carvykti卻實(shí)現(xiàn)翻倍增長，這迫使吉利德必須押注下一代技術(shù)范式。

從上述MNC在體內(nèi)CAR-T的資本布局總結(jié)來看，呈現(xiàn)三大特征：一是瞄準(zhǔn)臨床轉(zhuǎn)化期資產(chǎn)，收購標(biāo)的均已進(jìn)入I期臨床，規(guī)避早期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；二是聚焦核心遞送技術(shù)，LNP、病毒載體等平臺(tái)型技術(shù)成為爭奪焦點(diǎn)；三是協(xié)同現(xiàn)有業(yè)務(wù)，吉利德、艾伯維等均借助體內(nèi)CAR-T彌補(bǔ)傳統(tǒng)產(chǎn)品在可及性、安全性上的短板。

這些動(dòng)輒數(shù)億美元的交易背后，是行業(yè)巨頭對(duì)CAR-T技術(shù)迭代的共識(shí)：體外改造的范式已見頂，體內(nèi)生成才是突破天花板的關(guān)鍵，已經(jīng)來到爆發(fā)前夜。

02

為何是體內(nèi)CAR-T？

MNC的集體押注，表明行業(yè)巨頭們對(duì)于CAR-T療法依然充滿期待。自2017年首款CAR-T獲批以來，這項(xiàng)被譽(yù)為“抗癌神藥”的技術(shù)始終受制于三大痛點(diǎn)。

首要痛點(diǎn)是“時(shí)間與生命的賽跑”。

自體CAR-T需經(jīng)歷“單采-體外改造-擴(kuò)增-回輸”的復(fù)雜流程，平均周期長達(dá)14-21天。對(duì)于急性患者，等待期間的早期死亡率高達(dá)5%-8%，許多患者尚未等到治療就已離世。即便是通用型CAR-T，雖能提前批量化生產(chǎn)，卻仍需面對(duì)冷鏈運(yùn)輸、患者匹配等流程損耗，難以真正實(shí)現(xiàn)“即取即用”。而體內(nèi)CAR-T徹底顛覆了這一模式：通過靜脈注射基因遞送載體，直接在患者體內(nèi)完成T細(xì)胞改造，治療周期從數(shù)周壓縮至數(shù)天。

成本高企是制約CAR-T普及的另一道鴻溝。

目前中國上市的自體CAR-T定價(jià)在99.9萬-150萬元，即便商保覆蓋部分適應(yīng)癥，患者自付費(fèi)用仍遠(yuǎn)超承受能力，整體可及率不足10%。通用型CAR-T雖宣稱能降低70%成本，但基因編輯的高門檻仍使其價(jià)格難以平民化。體內(nèi)CAR-T則通過簡化生產(chǎn)流程實(shí)現(xiàn)成本革命：無需建設(shè)GMP細(xì)胞制備車間，無需專業(yè)技術(shù)人員操作，省去了細(xì)胞分離、擴(kuò)增等昂貴環(huán)節(jié)。

安全性風(fēng)險(xiǎn)是傳統(tǒng)CAR-T的第三大桎梏。

無論是自體還是異體CAR-T，治療前均需進(jìn)行清淋預(yù)處理，通過化療清除患者自身淋巴細(xì)胞，這一過程會(huì)破壞免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，傳統(tǒng)CAR-T的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率居高不下，限制了其在老年、體弱患者中的應(yīng)用。

體內(nèi)CAR-T則完美規(guī)避了這些風(fēng)險(xiǎn)，其主要依賴患者體內(nèi)已有的T細(xì)胞，無需進(jìn)行淋巴耗竭化療，減少了相關(guān)并發(fā)癥；完整的免疫系統(tǒng)有助于產(chǎn)生更廣泛的抗腫瘤免疫反應(yīng)，防止腫瘤細(xì)胞因抗原逃逸而導(dǎo)致治療失敗。此外，該療法還能簡化多抗原靶向治療，基于mRNA的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞短期表達(dá)特性，便于實(shí)時(shí)調(diào)整劑量，減少細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等毒性反應(yīng)，同時(shí)避免T細(xì)胞耗竭。

更重要的是，體內(nèi)CAR-T有望突破傳統(tǒng)CAR-T的適應(yīng)癥邊界。

傳統(tǒng)CAR-T在血液腫瘤中療效顯著，但在實(shí)體瘤和自身免疫病領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。而體內(nèi)CAR-T憑借高效的體內(nèi)激活和組織穿透能力，展現(xiàn)出跨界潛力。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳竹教授團(tuán)隊(duì)成功開展了全球首次基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的體內(nèi)CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）臨床研究，并取得階段性關(guān)鍵進(jìn)展。

這一成果發(fā)表于《新英格蘭》，在國際上首次明確了基于LNP的體內(nèi)CAR-T治療SLE的臨床可行性，標(biāo)志著體內(nèi)CAR-T從腫瘤治療向自免疾病的跨越，打開了千億級(jí)增量市場的想象力。

03

正在冒泡的中國力量

當(dāng)MNC在體內(nèi)CAR-T賽道狂飆突進(jìn)時(shí)，國內(nèi)市場卻呈現(xiàn)出一種微妙的氣氛，承擔(dān)突圍任務(wù)的主力不是耳熟能詳?shù)拇笏幤螅且槐娒唤?jīng)傳的Biotech。

目前國內(nèi)布局體內(nèi)CAR-T的企業(yè)大致可分為三類，一是跨界轉(zhuǎn)型的生物科技公司，如普瑞金生物等；二是CAR-T領(lǐng)域的先行者延伸布局，傳奇生物在Carvykti大賣后，推出慢病毒路線的體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目LVIVO-TaVec100，靶向CD19/CD20雙抗原，2025年5月已啟動(dòng)I期臨床，首批數(shù)據(jù)有望年底公布；三是聚焦平臺(tái)技術(shù)的初創(chuàng)企業(yè)，濟(jì)因生物、遠(yuǎn)泰生物、先博生物等通過自研LNP、病毒載體技術(shù)，構(gòu)建體內(nèi)CAR-T研發(fā)平臺(tái)，部分已完成種子輪融資。

按遞送路徑劃分，慢病毒載體路徑和RNA-LNP遞送路徑為體內(nèi)CAR-T兩大主流路徑，這其中均能看到諸多中國Biotech的身影。

慢病毒載體路徑利用改造的慢病毒作為載體，將CAR基因永久整合到宿主T細(xì)胞的基因組中。其最大優(yōu)勢在于可實(shí)現(xiàn)持久的CAR表達(dá)，療效可能維持?jǐn)?shù)年。缺點(diǎn)可能是靶向性不足，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)過度活化增殖仍可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

代表性Biotech包括濟(jì)因生物、易慕峰生物和傳奇生物等。

RNA-LNP遞送路徑采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）等非病毒載體，將編碼CAR蛋白的mRNA遞送至T細(xì)胞胞質(zhì)。mRNA不整合入基因組，僅在胞質(zhì)內(nèi)短暫指導(dǎo)CAR蛋白合成（數(shù)天至數(shù)周）。其核心優(yōu)勢在于規(guī)避基因組整合及永久性基因改變風(fēng)險(xiǎn)的高安全性和停藥后CAR活性可快速消失的高可控性。

基于RNA-LNP路線布局體內(nèi)CAR-T的企業(yè)較多，包括云頂新耀、嘉晨西海、石藥集團(tuán)、深信生物、劑泰科技、艾博生物、星銳醫(yī)藥、沙礫生物、虹信生物等。

不過，當(dāng)前我國體內(nèi)CAR-T的研發(fā)管線臨床進(jìn)展普遍滯后，多數(shù)項(xiàng)目仍處于臨床前或I期，與Interius、Capstan等全球第一梯隊(duì)存在1-2年差距。這其中與國內(nèi)大藥企的缺席有一定關(guān)系。

細(xì)究之下，這些大藥企的顧慮可能有幾個(gè)原因：其一，技術(shù)門檻高，體內(nèi)CAR-T涉及基因遞送、靶向修飾、免疫調(diào)控等多重技術(shù)，對(duì)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的跨學(xué)科能力要求極高；其二，投入回報(bào)不確定，傳統(tǒng)CAR-T的商業(yè)化仍在爬坡，大藥企更傾向于消化現(xiàn)有管線，對(duì)下一代技術(shù)的投入相對(duì)謹(jǐn)慎；其三，專利壁壘森嚴(yán)，MNC通過收購初創(chuàng)企業(yè)已鎖定核心專利，國內(nèi)藥企面臨潛在的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

但大藥企的缺席恰恰是Biotech的機(jī)遇，國內(nèi)體內(nèi)CAR-T賽道有望在未來兩年迎來爆發(fā)期，一批專注于該領(lǐng)域的Biotech或?qū)⑨绕馂樾碌男袠I(yè)標(biāo)桿。

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