減肥神藥光環褪去，GLP-1藥物面臨三大未解難題

（來源：MIT TR）

近期，減重藥物又一次登上了新聞頭條。先是傳來消息，推出 Mounjaro 和 Zepbound 的禮來，成為全球首家市值突破 1 萬億美元的醫療健康公司。

這兩款藥物分別用于治療糖尿病和肥胖，每年為公司帶來數十億美元收入。其他 GLP-1 受體激動劑也已經被批準，包括與 Mounjaro、Zepbound 具有相同活性成分的藥物，可用于降低超重或肥胖人群心梗和中風的風險。許多人還寄望于，這些看似“神藥”的 GLP-1 類藥，未來能用于治療神經系統疾病，乃至藥物成癮障礙。

但近期的另一組消息則給這股樂觀情緒潑了些冷水，GLP-1 藥物似乎并不能幫助阿爾茨海默病患者；而在懷孕前停用藥物的人，孕期體重可能出現危險幅度的反彈。一些研究者還擔心，產后女性為了減掉孕期體重而使用這些藥物時，對其中潛在風險缺乏了解。

所有這些新發現，其實都在提醒我們：圍繞這類藥物，仍存在大量未知。我們不妨系統梳理一下，GLP-1 受體激動劑身上尚未被解答的關鍵問題。

GLP-1 是什么？

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由腸道分泌的激素，主要作用是幫助調節血糖。但后來的研究發現，它的影響遠不止于此。多倫多大學內分泌學家 Daniel Drucker 研究這一激素已數十年。他指出，GLP-1 的受體遍布多種器官，也廣泛存在于大腦之中。

GLP-1 受體激動劑藥物，簡單說就是在模擬這種激素的作用。此類藥物已經有不少：例如司美格魯肽（semaglutide）、替爾泊肽（tirzepatide）、利拉魯肽（liraglutide）和艾塞那肽（exenatide），它們以 Ozempic、Saxenda、Wegovy 等品牌名上市，其中部分已被寫入糖尿病治療指南。

不過，由于這類藥物還能顯著抑制食欲，它們迅速在減重領域走紅。研究發現，許多為控制糖尿病或減肥而用藥的人，會出現一些意料之外的附加效果：例如情緒好轉，心理狀態改善，或者對吸煙、飲酒的興趣下降。動物實驗也顯示，這些藥物似乎能促進腦細胞生長。

到這里為止，故事聽起來相當誘人。但接下來，就是那些尚未厘清的灰色地帶了。

它們真的對大腦有益嗎？

禮來的競爭對手諾和諾德，生產 GLP-1 藥物 Wegovy 和 Saxenda。該公司近期開展了一項口服司美格魯肽的臨床試驗，受試對象為既有阿爾茨海默病、又伴有輕度認知障礙或輕度癡呆的患者。這是一項安慰劑對照試驗，共納入 3808 名志愿者。

結果卻不盡如人意：在這些服藥受試者中，藥物似乎并沒有延緩阿爾茨海默病的進展

這一消息讓科研界頗為沮喪。Drucker 形容：“這有點讓人心碎。” 盡管他也承認，自己本來也沒指望看到一個干凈利落的大勝利。阿爾茨海默病本身就極難治療，等到患者被明確診斷時，大腦往往已經遭受了相當程度的損傷。

即便如此，他和不少同行都還不愿完全放棄希望。畢竟，多項研究提示：GLP-1 能減輕大腦炎癥，改善神經元的健康狀態，也似乎能優化腦區之間的信號交流。Drucker 認為，這些證據都指向一個結論——從機理上說，GLP-1 藥物“應該”對大腦有益。未來不排除這樣一種可能：它們或許不能治療已經發生的阿爾茨海默病，卻有機會在認知功能尚且正常的人群中，發揮延緩發病風險的作用。

孕前、孕期、產后使用：安全嗎？

近期公布的另一批研究，則把聚光燈投向圍繞妊娠期使用 GLP-1 藥物的問題。

目前的正式建議是：如果計劃懷孕，應在受孕前大約兩個月停用這類藥物。原因部分來自動物實驗，有研究提示這類藥物可能影響胎兒發育；但更根本的原因是：缺乏在人類妊娠人群中的系統安全性研究

在普通人群中，我們已經看到一個趨勢：許多把 GLP-1 用作減肥手段的人，一旦停藥，就會在不久后重新長回大量體重。因此，本周發表在《美國醫學會雜志》上的一項研究，在孕婦人群中觀察到類似情況，其實并不算出乎意料。

研究顯示，那些在懷孕前使用過 GLP-1 藥物的女性，孕期平均比未用藥者多增加約 3.3 公斤體重。此外，她們發生妊娠期糖尿病、高血壓相關妊娠并發癥，甚至早產的風險，也略有升高。

乍一看，這些結果確實讓人緊張。但另一項在今年 8 月發表的研究卻給出了幾乎相反的圖景。在那項研究中，懷孕前用過 GLP-1 的女性，反而表現出較低的上述風險。

如果你感到困惑，不知道該如何理解這些互相“打架”的數據，你絕不是唯一一個。事實上，目前沒有人能給出明確答案：在備孕期，GLP-1 藥物究竟該不該用、能不能用？如果能用，停藥的時間窗口如何把握？在整個孕期，它們是否全程都應被禁用？

另一項研究則把視角拉到了產后階段。研究發現，在丹麥，越來越多的女性在分娩后使用 GLP-1 藥物，以減掉孕期增加的體重。Drucker 說，他在日常問診中也經常被問到類似問題。

然而，產后是一個復雜而敏感的時期：身體和激素水平都在劇烈變化，母嬰建立聯結、哺乳開始，大腦的部分神經回路也在“重塑”。目前我們完全不知道，GLP-1 藥物是否會、以及如何會干擾這些過程。

人們能否安全停藥？何時、如何停？

近日還有一項研究也再次提醒我們，GLP-1 藥物已是當今醫學研究最熱門的話題之一，需要關注的是：當人們停用替爾泊肽時，會發生什么。

在這項試驗中，所有參與者首先連續用藥 36 周。此后，一半人繼續服用替爾泊肽，另一半則改用安慰劑，再持續 52 周。在最初的 36 周里，參與者的體重和心血管指標都明顯改善。

然而，到了研究結束時，那些改用安慰劑的人中，大多數已經重新長回最初減掉體重的 25% 以上；其中約四分之一的人，反彈回來的體重超過減重總量的 75%；還有 9% 的人，最終體重甚至比試驗開始時更高。與此相伴的是他們的心血管健康狀況也出現了惡化。

這是否意味著，一旦開始用這類藥物，就要吃一輩子？科學界目前并沒有答案。長期用藥是否安全，同樣是未知數。答案很可能因人而異，取決于用藥者的年齡、基礎健康狀況，以及用藥的首要目的是控制糖尿病、降低心血管風險，還是單純為減重。

除此之外，還有更多尚未厘清的問題：

• GLP-1 在治療物質使用障礙方面看起來頗有希望，但真實療效和適用人群仍不明確；
• 越來越多的兒童和青少年開始使用這類藥物，我們不知道這會對他們的長期發育和健康造成怎樣的影響；
• 對于本身體重并不超標，卻為了微調身材而使用 GLP-1 的人群，我們更不清楚這些藥物在十年、二十年尺度上會帶來什么樣的后果。

今年早些時候，Drucker 在加州一場星光熠熠的典禮上，獲得了生命科學領域的突破獎。他回憶說：“很多好萊塢明星都走過來對我說，‘太感謝你了。’”緊接著他補了一句：“其實，這里面有不少人，并不是真的需要用這些藥。”

在掌聲與光環之外，GLP-1 藥物留下的，既有改變疾病譜的巨大潛力，也有與之相匹配的巨大未知。眼下，我們能做的，也許是在興奮與謹慎之間，找到一條盡可能清醒、穩妥的中間道路。

1.https://www.technologyreview.com/2025/11/28/1128511/what-we-still-dont-know-about-weight-loss-drugs/