解讀純紅丨激素治療VS造血干細(xì)胞移植，先天性純紅再障患者如何選擇？

先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 (Diamond-Blackfan anemia，DBA) 是一種核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致紅系前體細(xì)胞發(fā)育障礙和骨髓衰竭的罕見遺傳性疾病，大多為常染色體顯性遺傳，部分為自發(fā)突變，常見于RPS19、RPS26、RPL5或RPL11等基因。

患兒于出生后2周至2年發(fā)病，表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血、骨髓紅系細(xì)胞明顯減少、發(fā)育畸形和腫瘤易感性增高等。

糖皮質(zhì)激素治療還是造血干細(xì)胞移植，應(yīng)該如何選擇？這是先天性純紅再障患者治療過(guò)程中一個(gè)非常關(guān)鍵的問(wèn)題，也是部分患者和家庭必須面對(duì)的抉擇。高博春富血液病研究院何蘭教授為大家解讀先天性純紅再障的主要治療方式和治療思路。

DBA治療目標(biāo)是維持血紅蛋白>80g/L，滿足生長(zhǎng)發(fā)育需求。

一線治療：糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素為首選藥物，起始劑量潑尼松2mg/(kg·d)，4周內(nèi)有效率約80%。

治療有效的患者通常在治療后1-2周即可出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞比例的升高，血紅蛋白上升至100g/L后可開始減量，8-12周內(nèi)應(yīng)緩慢減少激素劑量至最小有效劑量≤0.5mg/(kg·d)，能維持血紅蛋白為80-100g/L。

僅40%的皮質(zhì)類固醇應(yīng)答者能夠長(zhǎng)期維持低劑量，且許多對(duì)類固醇有反應(yīng)的患兒不能完全停藥。如治療4周無(wú)反應(yīng)，應(yīng)中止治療。無(wú)效者需警惕向骨髓衰竭發(fā)展。RPS26基因突變患者對(duì)類固醇治療的反應(yīng)率最低。

在嬰兒中使用類固醇有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能出現(xiàn)生長(zhǎng)延遲、神經(jīng)肌肉發(fā)育不良及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)延遲，對(duì)小于1歲患兒不建議常規(guī)使用。即使對(duì)于大于1歲的患兒，長(zhǎng)期使用亦可導(dǎo)致副作用，包括精神狀態(tài)改變、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松和皮膚改變等。

替代治療：環(huán)孢素或其他藥物

01

免疫抑制治療

對(duì)激素?zé)o效者可單用或聯(lián)合使用，起始劑量3-5mg/(kg·d)，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度和肝腎功能，6個(gè)月無(wú)效則停用。聯(lián)合潑尼松可提高療效。不良反應(yīng)：包括消化道癥狀、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害、血壓增高等。

02

其他藥物

包括達(dá)那唑、L-亮氨酸、TGF-β抑制劑等，可能對(duì)部分糖皮質(zhì)激素?zé)o效的難治性DBA患者有效。

輸血及去鐵治療

對(duì)于小于1歲的患者和皮質(zhì)類固醇治療無(wú)效、不耐受和使用禁忌的患者，輸血是主要治療手段。每次輸注劑量10-15ml/kg，每3-5周一次，維持血紅蛋白>80g/L，可保證生長(zhǎng)發(fā)育及日常活動(dòng)需要。

去鐵治療：輸血依賴性患者存在嚴(yán)重鐵超載和繼發(fā)性器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白，及時(shí)去鐵治療。

去鐵治療指征

10-20次輸血后，或MRI顯示肝鐵濃度≥6 mgFe/g，或血清鐵蛋白≥1000μg/L，或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≥75%。

鐵螯合劑：包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司，推薦使用地拉羅司口服，20mg/(kg·d)起始，緩慢加量，最大劑量40 mg/(kg·d)，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白，目標(biāo)值為1000-1500μg/L。避免使用去鐵酮，在DBA患兒中有導(dǎo)致致命性粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)。

造血干細(xì)胞移植（HSCT）

治愈DBA紅細(xì)胞缺陷的唯一選擇，尤其適用于激素?zé)o效/不耐受的輸血依賴型患者。3-9歲進(jìn)行移植效果最佳。因存在無(wú)癥狀的不典型DBA，必須對(duì)親緣供者進(jìn)行詳細(xì)篩查（基因、eADA、HbF、血液學(xué)指標(biāo)），排除其為不典型患者。

造血干細(xì)胞移植適應(yīng)癥

1、類固醇無(wú)反應(yīng)：至少1mg/kg/d潑尼松劑量下網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)增加。

2、類固醇應(yīng)答：需要超過(guò)0.3-0.5mg/kg/天的潑尼松維持可接受的血紅蛋白水平。

3、類固醇毒性：如生長(zhǎng)障礙、體重增加、精神狀態(tài)改變、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松和皮膚改變等。

4、輸血依賴：需定期輸血且鐵過(guò)載風(fēng)險(xiǎn)高。

5、克隆演變或血細(xì)胞減少：如MDS、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等

移植前評(píng)估

1、排除遺傳性骨髓衰竭綜合征：如范科尼貧血和先天性角化不良，需行染色體脆性試驗(yàn)。

2、機(jī)會(huì)性感染：長(zhǎng)期大劑量類固醇治療增加此類風(fēng)險(xiǎn)，需重點(diǎn)評(píng)估。

3、先天性畸形：近50%患者伴心臟或泌尿生殖系統(tǒng)異常，可能增加預(yù)處理及移植早期器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。多次輸血者需警惕心臟鐵過(guò)載。

4、身材矮小：約30%患者存在先天性矮小，長(zhǎng)期類固醇加重生長(zhǎng)遲緩。

5、內(nèi)分泌評(píng)估：應(yīng)包括評(píng)估Tanner分期、骨齡、甲狀腺功能、胰島素樣生長(zhǎng)因子、維生素D、甲狀旁腺激素，皮質(zhì)醇、骨密度檢測(cè)等。

6、鐵超載評(píng)估：包括心臟及肝臟MRI和鐵蛋白檢查，高鐵負(fù)荷者移植中肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加

7、供體特異性HLA抗體(DSA)

8、丙型和乙型肝炎的篩查

專家介紹

何蘭

高博春富血液病研究院

• 高博春富血液病研究院副主任醫(yī)師，從事臨床工作19年，主要研究方向?yàn)閮和翰『驮煅杉?xì)胞移植，尤其是重型再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、原發(fā)性免疫缺陷病、淋巴組織增生性疾病、血液危重癥等的診斷和治療，完成各類型異基因造血干細(xì)胞移植200多例。

• 與北京協(xié)和醫(yī)院合作完成全球首例造血干細(xì)胞移植治療賴氨酸尿蛋白耐受不良（LPI）并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的成功案例，結(jié)果作為共一發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Journal of Allergy and Clinical Immunology》。

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