NF1患兒陷身材矮小困境，生長激素治療的臨床考量與安全監(jiān)測(cè)路徑

【本期要點(diǎn)】

• Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）患兒內(nèi)分泌異常需重點(diǎn)關(guān)注：丹麥大型隊(duì)列研究提示，NF1患者罹患內(nèi)分泌疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群[1]，NF1患兒需要重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥主要為青春期發(fā)育異常與生長激素缺乏，且合并視路膠質(zhì)瘤（OPG）的患兒合并內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高[2]。因此，臨床需針對(duì)性加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查[1]。

• 生長發(fā)育監(jiān)測(cè)是早期干預(yù)的關(guān)鍵：美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）指南明確要求，NF1患兒需從嬰兒期至青春期和成年早期持續(xù)監(jiān)測(cè)生長速率（每年1次），性早熟監(jiān)測(cè)則從兒童早期開始，持續(xù)至青春期結(jié)束。結(jié)合基因檢測(cè)、骨骼檢查、眼科檢查等多維度評(píng)估，避免因監(jiān)測(cè)滯后延誤干預(yù)時(shí)機(jī)[3]。

• 生長激素治療需謹(jǐn)慎評(píng)估+嚴(yán)密監(jiān)測(cè)：NF1患者作為腫瘤易感人群，當(dāng)前尚無高級(jí)別證據(jù)支持重組人生長激素（rhGH）在NF1矮小患兒中的常規(guī)應(yīng)用，多項(xiàng)國際指南/指導(dǎo)性文件建議對(duì)NF1患者謹(jǐn)慎使用生長激素治療，并進(jìn)行持續(xù)的長期檢測(cè)[4-5]。部分小樣本研究顯示生長激素可改善NF1患兒身高，且未顯著增加神經(jīng)纖維瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[6]；若考慮 rhGH治療，應(yīng)在治療前對(duì)患者基線情況進(jìn)行充分評(píng)估，并在治療期間每3-6個(gè)月隨訪監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)等，動(dòng)態(tài)平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)[4,7-8]。

NF1作為一種常染色體顯性遺傳性疾病，可伴多系統(tǒng)受累[9]。其中，內(nèi)分泌系統(tǒng)異常及其引發(fā)的生長發(fā)育問題，是目前臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一。“醫(yī)學(xué)界”誠邀山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院李桂梅教授圍繞“NF1患兒伴身材矮小：生長激素治療是否安全有效？”這一主題展開分享，重點(diǎn)探討生長激素治療的安全性管理，為臨床診療提供參考。

NF1患者內(nèi)分泌異常譜系廣泛，需重點(diǎn)關(guān)注生長發(fā)育情況

丹麥一項(xiàng)基于全國人口登記庫的大型隊(duì)列研究則印證了NF1患者廣泛的內(nèi)分泌異常譜系。該研究納入1977–2013年間丹麥國家患者登記庫及RAREDIS數(shù)據(jù)庫確診的2467例NF1患者，以及20132名隨機(jī)抽取、年齡和性別匹配的普通人群對(duì)照。結(jié)果顯示NF1患者罹患各類內(nèi)分泌疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高，其中垂體疾病風(fēng)險(xiǎn)最高（HR=8.64，95%CI：6.18-12.08），青春期疾病（HR=7.11，95%CI：4.63–10.92）、性染色體異常（HR=5.99，95% CI：3.42–10.48）、腎上腺疾病（HR=4.86，95%CI：3.19–7.42）等緊隨其后[1]。

在NF1患兒中，最常見的內(nèi)分泌異常是青春期發(fā)育異常和生長激素缺乏，且視路膠質(zhì)瘤（OPG）是重要的危險(xiǎn)因素。葡萄牙里斯本腫瘤研究所一項(xiàng)回顧性分析共納入181例NF1患兒，其中40.3%（73例）的患兒合并OPG，平均診斷年齡5.7±4.1歲。結(jié)果顯示，在內(nèi)分泌異常方面，青春期發(fā)育相關(guān)疾病最為常見，共22例（12.2%，95%CI：8.0%–17.6%），其中，OPG組患兒的發(fā)生率顯著高于無OPG組（19.2% vs 7.4%，P=0.011）；生長激素缺乏癥（GHD）居第二位，整體發(fā)生比例為18/181例（9.9%，95%CI：6.4%–15.2%），在OPG組患兒中也更為常見（17.8% vs 4.9%，P=0.004）[2]。

從上述數(shù)據(jù)中，不難看出NF1患兒的生長發(fā)育應(yīng)是醫(yī)生和家長的關(guān)注重點(diǎn)。AAP兒童NF1患者健康監(jiān)測(cè)指南就明確建議對(duì)NF1患兒進(jìn)行生長速率和性早熟監(jiān)測(cè)：無論是嬰兒期（28天-12個(gè)月），還是兒童早期（1-5歲）、晚期（5歲至青春期），以及青春期和成年早期均需每年監(jiān)測(cè)一次生長速率；性早熟監(jiān)測(cè)則從兒童早期開始，持續(xù)至青春期結(jié)束。此外，指南還規(guī)定了不同年齡段的骨骼檢查、神經(jīng)檢查、眼科檢查等多項(xiàng)監(jiān)測(cè)內(nèi)容，為早期發(fā)現(xiàn)生長異常及合并癥提供了明確依據(jù)[3]。

表1 AAP兒童NF1患者健康監(jiān)測(cè)指南中監(jiān)測(cè)頻率推薦[3]

生長激素治療NF1身材矮小患者：謹(jǐn)慎使用+嚴(yán)密監(jiān)測(cè)

▌NF1身材矮小相關(guān)疾病知識(shí)

如果監(jiān)測(cè)過程中發(fā)現(xiàn)NF1患兒有矮小的情況，到底能不能用生長激素治療呢？在回答這一問題之前，李桂梅教授先回顧了NF1身材矮小相關(guān)的疾病知識(shí)內(nèi)容。首先是關(guān)于矮小的定義，其指的是在相似環(huán)境下，身高較正常的同種族、同年齡、同性別的人群身高均值低兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）以上或低于第三百分位以下[10]。每一個(gè)體的生長均有自己的生長速度，其生長軌跡會(huì)沿著一定的百分位數(shù)曲線進(jìn)展，從生后起經(jīng)嬰兒期、兒童期和青春期達(dá)到不同的成人高度。

NF1患兒可能出現(xiàn)青春期身高生長速度下降，而且男性比女性更明顯[11]。一項(xiàng)基于143名接受多次測(cè)量的NF1兒童繪制的身高增速圖顯示，7歲（女孩）和9歲（男孩）之前，NF1患兒其身高與正常兒童無明顯差異，童年期身高增長速度基本正常；但進(jìn)入青春期后，男孩生長突峰略提前且幅度減小，而女孩無此現(xiàn)象。總的來說，身高分布呈負(fù)偏態(tài)，提示僅部分NF1患兒存在生長受損，且該受損與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)[12]。

對(duì)于NF1患者身材矮小的病因，李桂梅教授補(bǔ)充道，可能與合并視神經(jīng)膠質(zhì)纖維瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤導(dǎo)致中樞性性早熟，使骨骺過早閉合；原發(fā)性或獲得性GHD；脊柱側(cè)凸等骨骼畸形；對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙的患者使用鹽酸哌甲酯治療等因素有關(guān)[9]。

▌生長激素治療需科學(xué)權(quán)衡安全性與療效

從安全性數(shù)據(jù)來看，國際生長激素?cái)?shù)據(jù)庫的大量數(shù)據(jù)驗(yàn)證了rhGH的長期安全性[13-14]。rhGH總體不良反應(yīng)發(fā)生率低于3%，包括良性顱高壓、甲狀腺功能減退等[7]。2016年由生長激素研究協(xié)會(huì)（GRS）/歐洲兒科內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（ESPE）/美國兒科內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（PES）共同組織的研討會(huì)上發(fā)布的《rhGH安全性研討會(huì)立場(chǎng)文件：對(duì)兒童和成人rhGH治療安全性的嚴(yán)格評(píng)價(jià)》探討了在兒童和成人用rhGH治療獲批適應(yīng)癥對(duì)患者癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響[4]：

表2 兒童和成人用rhGH治療獲批適應(yīng)癥對(duì)患者癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響[4]

但該文件同時(shí)指出，對(duì)于“高風(fēng)險(xiǎn)”患者（尤其是兒童），包括已知存在固有癌癥和早逝風(fēng)險(xiǎn)升高的綜合征、疾病和突變（例如NF1、范科尼貧血或唐氏綜合征），生長激素療法的安全性目前尚缺乏明確的數(shù)據(jù)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，并與患者家屬進(jìn)行討論[4]。2019美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（AACE）指南也提到，對(duì)于有單基因腫瘤綜合征（如NF1）病史的患者，在考慮使用rhGH時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些患者未來可能更容易出現(xiàn)癌癥[5]。

此外，神經(jīng)纖維瘤中普遍表達(dá)生長激素受體（GHR）。有研究發(fā)現(xiàn)，合并叢狀神經(jīng)纖維瘤（pNF）的NF1患者中約80%存在GHR陽性表達(dá)[15]，另一項(xiàng)研究顯示NF1相關(guān)神經(jīng)纖維瘤中GHR陽性率為90%，高于散發(fā)性神經(jīng)纖維瘤（37.5%）[16]。這提示，對(duì)于合并pNF的NF1患者來說，生長激素治療可能具有一定風(fēng)險(xiǎn)。

但多項(xiàng)小樣本研究也提供了積極參考。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)102例接受生長激素治療的NF1患者進(jìn)行平均2.7年的隨訪，結(jié)果顯示治療第1年患兒身高增長速度從治療前的4.2cm/年提高到7.1cm/年，身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分從-2.4提升至-1.9，且治療期間皮膚型神經(jīng)纖維瘤（cNF）或pNF的進(jìn)展發(fā)生率與自然病程無顯著差異[6]；不僅如此，在30例合并OPG的NF1患者中，也僅2例（7%）出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，這一比例與未接受生長激素治療的OPG患者的自然病程相似[6]。另一項(xiàng)納入14例NF1矮小患兒的研究也發(fā)現(xiàn)，接受生長激素治療的2例患兒未出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤快速生長或惡變跡象[17]。

李桂梅教授提及，就目前證據(jù)而言，關(guān)于NF1身材矮小患者的治療尚未達(dá)成共識(shí)，以下僅供參考：

• 促進(jìn)兒童自然生長：如注重合理營養(yǎng)，保證充分睡眠，多去戶外運(yùn)動(dòng)、接觸新鮮空氣和陽光，加強(qiáng)鍛煉，保持健康快樂等。

• 積極病因治療：針對(duì)不同病因?qū)е碌纳聿陌。瑓⒄諏?duì)應(yīng)疾病國內(nèi)外診治指南進(jìn)行積極診治。

• 謹(jǐn)慎使用生長激素治療：目前尚無生長激素在NF1人群中使用的高級(jí)別證據(jù)，當(dāng)出現(xiàn)OPG、神經(jīng)纖維瘤、NF1相關(guān)其他良惡性腫瘤、NF1其他系統(tǒng)并發(fā)癥時(shí)，需要特別注意[4-5,7,15-16]。

在決定應(yīng)用rhGH治療時(shí)，應(yīng)規(guī)避其治療期間腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療前，需對(duì)首診1年后才用藥、停藥1年后再次用藥的患者進(jìn)行頭顱MRI篩查；對(duì)有腫瘤家族史、顱咽管瘤術(shù)后2年內(nèi)等高危人群，需詳細(xì)詢問病史、進(jìn)行腫瘤相關(guān)篩查。治療期間，需每3-6個(gè)月嚴(yán)密隨訪，監(jiān)測(cè)視野、視力、顱內(nèi)壓升高癥狀[16]。

表3 規(guī)避rhGH治療期間腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的措施[4,7-8]

小結(jié)

NF1作為由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，內(nèi)分泌異常是其重要臨床問題[2-3]。臨床醫(yī)生應(yīng)重視NF1患兒的生長發(fā)育監(jiān)測(cè)，警惕矮小患兒中NF1的可能性；對(duì)NF1患兒，尤其合并OPG的兒童，需進(jìn)行仔細(xì)診斷和長期隨訪，早期診治并發(fā)的內(nèi)分泌疾病。鑒于NF1的多系統(tǒng)受累特點(diǎn)，多學(xué)科聯(lián)合門診能夠?yàn)榛純禾峁╅L期、個(gè)體化、綜合性診療隨訪。目前，NF1矮小患兒的治療仍未形成統(tǒng)一共識(shí)，未來需更大樣本、長期隨訪的臨床研究進(jìn)一步明確rhGH的適用人群與安全劑量，為臨床決策提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)支持。

專家簡(jiǎn)介

李桂梅 教授

• 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院（山東省立醫(yī)院）首席專家、兒科二級(jí)崗位專家、主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師
  

• 國家衛(wèi)生健康委藥事管理及藥物治療學(xué)委員會(huì)委員
  

• 第15-17屆中華兒科內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期健康及醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 中國婦幼保健協(xié)會(huì)兒童疾病和保健分會(huì)委員
  

• 中國兒童生長發(fā)育質(zhì)控中心中原協(xié)作組組長
  

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期醫(yī)學(xué)與健康專業(yè)委員會(huì)主任委員
  

• 山東省研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)兒童內(nèi)分泌遺傳代謝分會(huì)主委
  

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見疾病分會(huì)會(huì)員
  

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)科普分會(huì)副主任委員，
  

• 山東省罕見疾病防治協(xié)會(huì)第三屆理事會(huì)常務(wù)理事
  

• Endocrine Society Journals中文版編委，中華實(shí)用兒科雜志編委，發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志編委
  

• 省醫(yī)及山東省十佳女醫(yī)師，省醫(yī)工匠及名家，最美兒科醫(yī)師
  

• 擅長診治：下丘腦垂體疾病、矮小癥、性早熟、糖尿病、CAH、特納、甲低、甲亢、小胖威利、低磷性佝僂病、成骨不全、內(nèi)分泌罕見病等
  

• 發(fā)表論文100篇，SCI收錄論文80篇。主編兒科內(nèi)分泌專著1、2版
  

• 獲山東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，其他科技獎(jiǎng)5項(xiàng)

本期受訪專家：李桂梅教授

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審批編碼：CN-173793 過期日期：2026-03-05

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