膝關節炎治療新突破？直擊“病根”，《自然》子刊發表疫苗早期臨床試驗結果

全球患者約有6億骨關節炎患者，其中膝關節是最常受累的關節。鑒于人口老齡化和肥胖患病率不斷上升，預計未來幾年膝骨關節炎的發病率將進一步加劇。目前，非甾體抗炎藥、皮質類固醇等藥物療效有限，臨床需求遠未滿足。

低度炎癥是膝關節炎的重要發病機制之一，白細胞介素-6（IL-6）作為促炎細胞因子，在關節軟骨退變、疼痛形成中具有關鍵作用。針對IL-6或其受體的創新療法在骨關節炎治療中的成效尚在探索中。

近期，一款名為PPV-06的疫苗嶄露頭角，其發表于《自然-通訊》的1期試驗結果顯示，該疫苗安全性良好，所有接受治療的患者均產生了抗IL-6免疫反應，在接種全部三劑疫苗的患者中，42周時觀察到功能改善，而安慰劑組患者則無此改善。

截圖來源：Nature Communications

與直接注射抗體不同，PPV-06是一款含有IL-6衍生環肽的疫苗，旨在通過接種激發人體自身產生抗IL-6的中和抗體，從而實現長期、內源性的炎癥調控。

該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期臨床試驗，共納入24名患有炎癥性膝骨關節炎的患者，將其分為三組，分別接受PPV-06低劑量（10 μg，9人）、高劑量（50 μg，9人）或安慰劑（6人）注射，在第0、4、16周進行三次接種，隨后進行長達26周的隨訪。23名患者完成了研究并接受了所有計劃的注射。低劑量組中有1名患者在首次注射后因注射部位出現2級硬結而退出研究。

研究主要終點為安全性。PPV-06表現出良好的耐受性。研究期間未出現劑量限制性毒性或嚴重不良事件，各組不良事件發生率相似，且均為輕至中度，主要表現為注射部位硬結、瘙癢、紅斑和頭痛等常見疫苗反應。血液學及生化指標也未出現具有臨床意義的異常變化，僅安慰劑組一名患者的高敏C反應蛋白（hsCRP）水平升高。

次要終點包括免疫原性及初步療效信號。所有接種PPV-06的受試者均產生了抗IL-6抗體，且抗體滴度在接種后逐漸上升，在第24周（第三次接種后8周）達到峰值，隨后緩慢下降。高劑量組的抗體幾何平均滴度增幅更高。安慰劑組未觀察到抗IL-6抗體。

▲各組患者血清中的抗IL-6抗體滴度（圖片來源：參考資料[1]）

更重要的是，這些抗體顯示出中和IL-6與其受體結合的能力。

▲各組患者的純化抗體對hIL-6及其受體hgp130和hIL-6Rα的中和比例（圖片來源：參考資料[1]）

在PPV-06治療組中觀察到循環IL-6水平短暫升高，但超敏C反應蛋白（hsCRP）水平未相應升高。基線時，在所有三組患者中都觀察到IL-6和hsCRP水平之間存在相關性。首次注射后，兩個PPV-06治療組的這種相關性均消失，但低劑量組于第32周、高劑量組于第42周重新出現。相比之下，安慰劑組在所有時間點均持續存在這種相關性。這些發現證實了IL-6免疫對IL-6/hsCRP平衡的影響假設。

此外，研究未檢測到針對IL-6肽段或IL-6蛋白的記憶性T細胞應答，提示PPV-06主要引發體液免疫。

對療效的分析也觀察到令人鼓舞的趨勢：從基線到第42周的膝關節損傷與骨關節炎結局評分（KOOS）變化方面，與安慰劑組相比，PPV-06組均顯示出改善趨勢，尤其是在生活質量和癥狀緩解方面，盡管尚未達到統計學顯著性。抗體中和能力較高的患者，在KOOS評分的多個維度上改善更為明顯。這提示免疫反應的強度可能與臨床獲益相關，為后續劑量探索和療效驗證提供了方向。

圖片來源：123RF

總體而言，這項I期試驗表明，靶向IL-6的主動免疫策略安全可行，能有效調節IL-6的生物活性，PPV-06有潛力進一步開發以作為膝骨關節炎的治療策略。研究團隊介紹，預計將于2026年啟動一項跨國、多中心的2期臨床試驗，進一步評估該疫苗療法對炎癥性膝骨關節炎患者的療效，并探索如何優化接種頻次。

此外，低度炎癥與許多人類疾病相關，此次臨床試驗的結果也為其它相關疾病的治療帶來啟發。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Rannou, F., Desallais, L., Nguyen, C. et al., (2025). Safety and immunogenicity of PPV-06, an active anti-IL-6 immunotherapy targeting low-grade inflammation against knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical phase 1 study. Nat Commun, DOI: 10.1038/s41467-025-64710-6

[2] IL-6 Vaccine Shows Early Benefit in Knee Osteoarthritis. Retrieved Dec 3, 2025 from https://www.medscape.com/viewarticle/il-6-vaccine-shows-early-benefit-knee-osteoarthritis-2025a1000yhv

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