減重前沿 | 鐵死亡信號調控「脂肪代謝」，開辟肥胖干預新路徑

前言PREFACE

肥胖已成為全球范圍內的公共健康難題，傳統減肥手段往往依賴嚴格的飲食控制與高強度運動，難以滿足大眾對“輕松減脂”的需求。2012年“鐵死亡”概念的提出，為生命科學領域帶來全新研究視角。歷經十余年探索，科學家們逐步發現鐵死亡與腫瘤、代謝疾病等領域的深層關聯。近期，浙江大學團隊在《細胞-代謝》雜志發表的研究，首次揭示了鐵死亡信號與脂肪代謝的精準調控關系，為肥胖干預提供了顛覆性的新思路，有望開創“輕松型”減肥的全新路徑。

鐵死亡的概念界定與既往研究進展

PART 01

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鐵死亡的核心定義

鐵死亡是由美國哥倫比亞大學Brent Stockwell教授團隊于2012年在《細胞》雜志首次提出的新型細胞死亡方式，其核心機制區別于傳統的細胞凋亡、自噬與壞死。該過程由鐵元素與活性氧共同介導，會引發細胞膜脂質過氧化，最終造成細胞功能紊亂甚至死亡。

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鐵死亡的既往研究領域

過去十余年，鐵死亡的研究成果主要集中于腫瘤治療領域，多款靶向鐵死亡的候選藥物展現出良好抗癌潛力。美國西南醫學中心團隊發現小分子N6F11可選擇性誘導胰腺癌細胞鐵死亡，顯著延長胰腺癌小鼠生存期；同濟大學王平團隊則在《自然》雜志證實，靶向7-脫氫膽固醇（7-DHC）的鐵死亡途徑可有效調控癌細胞死亡。

與此同時，代謝領域的初步研究提示鐵死亡與脂肪代謝存在潛在關聯——鐵死亡的發生依賴脂質過氧化，而脂肪組織富含多不飽和脂肪酸，但其具體調控機制長期處于未明確狀態。

脂肪代謝與鐵死亡的關聯探索

PART 02

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二者關系驗證

早有研究指出補鐵可促進脂肪酸氧化、提升線粒體功能，為鐵死亡與脂肪代謝的關聯提供了初步依據。

為進一步驗證二者關系，研究團隊整合分析公開RNA測序數據庫，對比肥胖與健康個體腹部脂肪組織的基因表達差異，共篩選出42個與肥胖密切相關的鐵死亡基因，且這些基因在營養攝取、饑餓應激等代謝相關反應中表現活躍，為后續研究奠定了關鍵數據基礎。

浙大團隊的核心研究成果

PART 03

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肥胖群體的鐵死亡信號特征

研究發現，無論是肥胖人群還是高脂飲食誘導的肥胖小鼠，其脂肪組織中的鐵死亡信號均呈低水平表達。進一步鎖定兩個關鍵調控蛋白后，團隊明確了核心機制：肥胖個體脂肪組織中，鐵死亡驅動因子ACSL4（長鏈酰基輔酶A合酶，可推動脂質過氧化）表達偏低，而鐵死亡抑制分子Fth（鐵螯合系統關鍵組分）表達偏高，這一表達特征直接證實鐵死亡信號抑制與肥胖發生存在密切關聯。

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靶向鐵死亡的減脂實驗驗證

為驗證鐵死亡對脂肪堆積的調控作用，研究團隊開展了多組動物實驗。

分子靶向實驗：在小鼠脂肪組織中過表達ACSL4或抑制Fth蛋白，兩種干預方式均成功阻止了高脂飲食引發的脂肪堆積與代謝紊亂；

局部外用實驗：給小鼠腹部皮下脂肪連續4周涂抹含鐵死亡激動劑RSL3的羊油霜，即便小鼠持續攝入高脂飲食，其體重仍實現顯著下降。

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鐵死亡調控脂肪代謝的核心通路

研究進一步闡明了鐵死亡影響脂肪代謝的信號通路。

脂肪組織中的鐵死亡信號可通過5,15-二羥基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）與低氧誘導因子-1α（HIF-1α）通路，激活脂肪組織產熱程序，加速脂肪代謝，從而實現預防肥胖、改善代謝狀態的效果。

研究的潛在應用價值與展望

PART 04

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減肥療法全新靶點

該研究首次明確了鐵死亡信號對脂肪代謝的精準調控作用，不僅完善了鐵死亡在代謝領域的理論體系，更為減肥療法的研發提供了全新靶點。未來若能實現技術轉化，大眾或可通過外用特制鐵死亡激動劑藥膏等便捷方式，抑制皮下脂肪堆積、加速脂肪代謝，真正實現“輕松減脂”的目標。當然，從動物實驗到臨床應用仍需突破安全性、有效性等多重關卡，相關轉化研究值得持續關注。