四川大學(xué)華西醫(yī)院最新Cell論文：揭開液-液體相分離抑制食管鱗癌的新機(jī)制，提出相分離靶向療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

探索食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的靶向治療策略仍面臨挑戰(zhàn)。盡管液-液相分離（LLPS）的作用機(jī)制及治療應(yīng)用研究日益受到關(guān)注，但其與 ESCC 的關(guān)聯(lián)，目前尚不明確。

2025 年 12 月16 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院姜昊教授、楊錦林教授、楊麗教授、David J Kerr教授、柯博文教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma 的研究論文。

該研究改進(jìn)了微量臨床樣本的ATAC-seq技術(shù)方案，首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子TFAP2β是食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中的關(guān)鍵下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子。TFAP2β 通過細(xì)胞核內(nèi)相分離凝聚體結(jié)合 ZNF131 的啟動子，進(jìn)而抑制其表達(dá)并阻止 ESCC 進(jìn)展。該研究還發(fā)現(xiàn)另外兩個關(guān)鍵下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 NFIX 和 ID4 可被招募至 TFAP2β 凝聚體中，協(xié)同結(jié)合靶標(biāo)基因，提示了液-液體相分離（LLPS）可能是 ESCC 轉(zhuǎn)錄調(diào)控的典型特征。研究團(tuán)隊還通過虛擬篩選，獲得小分子化合物A6，其可通過調(diào)控內(nèi)在無序區(qū)（IDR）構(gòu)象變化增強 TFAP2β 通過相分離形成凝聚體，在細(xì)胞、小鼠及患者來源類器官（PDO）模型中均展現(xiàn)出特異性抑制 ESCC 的效果。

這項研究不僅揭示了 LLPS 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機(jī)制，更為 ESCC 治療提供了潛在新策略。

食管癌（EC）主要由食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）兩種類型構(gòu)成。其中，ESCC 約占全部食管癌病例的 90%，是全球范圍內(nèi)致死率極高的惡性腫瘤。拷貝數(shù)改變、結(jié)構(gòu)重排和體細(xì)胞突變是參與 ESCC 癌變過程的三大基因組異常。此外，表觀遺傳重編程也是 ESCC 的重要特征之一。DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑共同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程并影響 ESCC 的發(fā)展。與此同時，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（包括轉(zhuǎn)錄因子、輔因子蛋白、增強子/啟動子/絕緣子等順式元件）以及染色質(zhì)調(diào)控因子，共同介導(dǎo)了 ESCC 中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)和遺傳變異。然而，ESCC 早期階段的全局染色質(zhì)可及性重塑及其具體轉(zhuǎn)錄機(jī)制，至今尚未明確。

內(nèi)鏡下切除術(shù)是治療早期食管鱗狀細(xì)胞癌（EESCC）的首選方案，但其侵入性的特點會導(dǎo)致患者不適以及嚴(yán)重并發(fā)癥。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 ESCC，手術(shù)切除、放療和化療是臨床主要治療手段。然而，由于療效有限及伴隨的副作用（包括疲勞、虛弱、疼痛、惡心嘔吐、呼吸困難和骨髓抑制），治療效果往往不盡如人意。

鑒于食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）不同階段存在的治療局限性，探索個性化和靶向療法成為實現(xiàn)最佳療效的關(guān)鍵焦點。但目前大多數(shù)食管癌靶向治療藥物主要針對食管腺癌（EAC），針對 ESCC 的靶向藥物研究仍相對匱乏，且現(xiàn)有的 ESCC 靶向藥物均屬于跨癌種廣譜療法，普遍存在療效欠佳和嚴(yán)重不良反應(yīng)的局限性。接受這些藥物治療的 ESCC 患者五年總體生存率仍處于較低水平。因此，開發(fā)針對 ESCC 的特異性靶向治療方案，顯得尤為迫切。

液-液相分離（LLPS），通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)區(qū)室化，參與多種生理病理功能，并與多種生物過程及疾病相關(guān)。近期研究也發(fā)現(xiàn)，LLPS 與胃腸道腫瘤發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。但 LLPS 與食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）之間的關(guān)聯(lián)仍較模糊。多項研究表明，轉(zhuǎn)錄因子（TF）可通過形成相分離凝聚體與不同 DNA 片段相互作用，從而調(diào)控多種基因表達(dá)。但轉(zhuǎn)錄因子是否以及如何通過 LLPS 機(jī)制調(diào)控 ESCC 的發(fā)展，目前仍屬未知領(lǐng)域。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊臨床采集了 28 例早期食管鱗狀細(xì)胞癌（EESCC）患者的配對食管活檢樣本，包括癌旁組織（P）、侵犯黏膜層的癌組織（Tm）和侵犯黏膜下層的癌組織（Tsm）。

研究團(tuán)隊首先解決了從食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）病理組織生成 ATAC-seq（轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序）文庫成功率低的技術(shù)難題。通過改進(jìn)酶切法制備文庫，使 ESCC 及其他胃腸道腫瘤的建庫成功率提升至 80% 以上。

通過整合 ATAC-seq 與 RNA-seq 分析，研究團(tuán)隊鑒定出轉(zhuǎn)錄因子 AP-2β（TFAP2β）作為關(guān)鍵腫瘤抑制因子，可調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和凋亡，并可能成為 EESCC 的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。

TFAP2β 在細(xì)胞核內(nèi)表現(xiàn)出相分離凝聚特性，該功能由其內(nèi)在無序區(qū)（IDR）中保守的帶正電氨基酸殘基調(diào)控。通過染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）與 RNA-seq 聯(lián)合分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，TFAP2β 凝聚體可結(jié)合下游靶標(biāo) ZNF131 的啟動子區(qū)域，抑制其表達(dá)，進(jìn)而阻止 ESCC 發(fā)展。

此外，另兩個關(guān)鍵下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子——核因子 IX（NFIX）和 DNA 結(jié)合抑制因子-4（ID4）——被招募至 TFAP2β 凝聚體中，協(xié)同增強其 DNA 結(jié)合能力。這些數(shù)據(jù)表明，液-液相分離（LLPS）可能普遍介導(dǎo)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步進(jìn)行了靶向相分離機(jī)制的虛擬藥物篩選，發(fā)現(xiàn)了小分子化合物A6能夠促進(jìn) TFAP2β 凝聚，并在 ESCC 細(xì)胞、小鼠模型及患者來源類器官中發(fā)揮抗腫瘤功能，且其對正常食管細(xì)胞影響較小，由此開辟了一種具有 ESCC 治療潛力的靶向相分離新策略。

總的來說，這項研究不僅揭示了 TFAP2β 相分離在 ESCC 發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，還首次提出了針對轉(zhuǎn)錄因子相分離的 ESCC 治療策略，為 ESCC 的治療提供了全新思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01315-7