TIGIT的轉機還會出現嗎？

文 | 氨基觀察

被寄予“下一個免疫檢查點”厚望的TIGIT，幾乎走到了臨床驗證的盡頭。

12月12日，Arcus Biosciences宣布其與吉利德合作研發的TIGIT抗體domvanalimab在上消化道癌一線3期STAR-221試驗中未能帶來生存獲益，隨即宣告項目終止。這一結果直接導致市場用腳投票，Arcus股價當日暴跌14%。

從羅氏、GSK、默沙東到百濟神州，多家藥企在這一靶點上接連折戟，而此前被視為“最有可能跑到終點”的domvanalimab，如今也宣告失敗。投資者已將TIGIT與失敗畫上等號。

在單抗幾乎全軍覆沒的背景下，TIGIT賽道所剩的希望已經十分有限，只剩下雙抗與融合蛋白：阿斯利康的PD-1/TIGIT雙抗rilvegostomig正在推進多達11項3期研究，國內恒瑞醫藥的TIGIT/PVRIG雙抗、康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白也仍在臨床探索。

這些創新與探索，能否為TIGIT打開新的一扇窗？

最后的希望

Domvanalimab之所以被視為“唯一有可能走到終點的TIGIT抑制劑”，并非偶然，而是建立在整個TIGIT賽道受挫的背景下。在它之前，TIGIT幾乎已經讓所有入局的大藥企嘗到敗績。

最早倒下的是羅氏的tiragolumab。羅氏是布局TIGIT最早的，圍繞該藥布局了超過10項2期或3期臨床研究，但臨床失敗接連發生。目前雖然保留了一項肝癌3期臨床，但無論是市場還是投資者甚至是羅氏，對該藥的前景已不抱期待。

接近著GSK與iTeos聯合開發的belrestotug、默沙東的vibostolimab也相繼在關鍵研究中折戟，BMS也先后放棄兩款TIGIT藥物。百濟神州的轉身則更加決絕，在確認總生存期這一核心終點無效后，不僅終止了臨床試驗，整個TIGIT抗體ociperlimab項目也被徹底放棄。

這些失敗讓行業對TIGIT的信心被反復消耗、殆盡。而在這樣的背景下，Arcus“吸取教訓”，對TIGIT抗體進行升級改造。

有研究認為早期TIGIT單抗大多保留Fc功能，理論上可能通過ADCC或ADCP誤傷效應性T細胞，反而加重“免疫剎車”效應。Domvanalimab采用了Fc沉默設計，試圖從藥物設計上規避毒性和效應抵消的問題，放大治療結果.

這種設計思路在早期臨床中，確實轉化成了有競爭力的信號。在去年ASCO大會上公布的EDGE-Gastric早期結果中，約60%的患者達到了12個月無進展生存期，且安全性表現良好。

今年10月ESMO大會公布的數據，進一步推高了市場的期待。EDGE-Gastric研究結果顯示：41例患者的中位總生存期達到26.7個月，ORR高達59%，mPFS為12.9個月，且整體安全性可控，公司回應其中的輸注反應主要來自PD-1與化療組合，而非TIGIT本身。該結果也成為支持其啟動大規模3期STAR-221試驗的重要依據。

在TIGIT接連失敗的大背景下，這種“改善”信號被放大，市場也將domvanalimab視為“最后的希望”。

然而現實依然殘酷。STAR-221試驗最終宣告失敗，Arcus隨即宣布暫停該項目。盡管具體數據尚未公開，但Arcus表示，試驗終止是基于獨立數據監測委員會對事件驅動、預設總生存期中期分析的審查結論。

從結果倒推，其實并不完全意外。此前EDGE-Gastric研究雖然顯示絕對生存期數值較好，但在現實情景尤其與PD-1相比，OS差異始終不顯著。而在更大樣本且以標準療法O藥聯合化療作為對照的3期人群中，這一問題被徹底坐實。

目前，domvanalimab仍保留兩項3期臨床，分別是針對轉移性肺癌一線的STAR-121，以及NSCLC的PACIFIC-8研究。

但STAR-221的失敗已經為整個項目潑下一盆冷水。Arcus也明確表示，正在與吉利德進行戰略評估，以決定是否繼續推進NSCLC方向的臨床開發。Arcus的戰略重心正在轉向casdatifan，這是一款靶向HIF-2α的口服抑制劑。

伴隨著domvanalimab的隕落，TIGIT單抗甚至聯合治療，已接近“全軍覆沒”。

燒掉了百億

這并非一次孤立的研發失敗，而是IO時代一次集體誤判，且這場誤判的成本是巨大的。

在“下一個PD-1”的驅動下，TIGIT一度成為MNC們投入最為集中的靶點之一。以吉利德、諾華、GSK為代表的企業，在TIGIT項目上的首付款投入合計超過14億美元。

更大的投入在于研發，我們無法得知具體投入，但通過一些合作管線的投入，仍可以窺得一二。

以GSK與iTeos的合作為例，GSK承諾為后者的TIGIT藥物全球開發計劃投入9億美元，實際因2期失敗可能僅支出小部分。但這一數字，可以為大型后期臨床的投入量級提供一定參考。

這意味著，僅臨床研究本身的資金消耗就可能已達數十億美元，但最終換來的，卻是在關鍵終點上的反復失敗。

Arcus此次對STAR-121的及時止損，從財務層面來看反而是理性的選擇。公司針對這次臨床結果回應中談到，提前終止胃腸道癌癥中的domvanalimab項目，將顯著節省現金消耗，甚至能支撐公司運營至2028年，這也從側面反映了此前在該靶點上的巨大投入。

回到TIGIT來說，這究竟是藥物的問題，還是靶點本身的問題尚無絕對結論，但療效和安全性的結局已擺在面前。

此前無論是羅氏的tiragolumab、默沙東的vibostolimab，還是百濟的ociperlimab，單藥ORR普遍低于15%，明顯低于PD-1抑制劑20%–40%的水平。這迫使TIGIT迅速轉向聯合治療，但羅氏在NSCLC中開展的多項TIGIT聯合PD-1或聯合化療研究，無一例外折在了PFS和OS結局上。

從機制上看，TIGIT與PD-1在耗竭T細胞中高度共表達，通路之間存在交叉與互補。臨床前模型中，雙重阻斷確實可以增強T細胞功能、提高腫瘤浸潤淋巴細胞數量。但在真實世界的大規模臨床中，聯合治療并未在OS層面顯著超越PD-1，其療效高度依賴PD-1本身，TIGIT更像是輔助。

基于這些經驗，Arcus和阿斯利康曾判斷Fc功能可能是關鍵失敗因素之一，并通過Fc沉默設計試圖徹底排除這一變量。然而，domvanalimab的3期結果表明，Fc沉默并沒有讓療效結局發生改變。

毒性問題同樣無法回避。聯合方案在改善結局的同時也放大了免疫相關不良反應。BMS已經在這一問題上兩度受挫，先是因毒性終止一項2期研究，隨后又在去年8月退回了Agenus的TIGIT/CD96雙抗AGEN1777。

此外，TIGIT的藥效高度依賴PD-1高表達人群（PDL1≥50%），而這部分患者，被K藥、O藥等方案覆蓋，加上療效上看其角色也更像是PD-1的“配件”，無論是臨床價值還是市場前景，都極為有限。

針對TIGIT靶點的研發，在多個臨床表現與預期之間產生了不小的差距，本質上，這體現了我們對該靶點的認知程度不足，先前基于這一靶點的一些預測可能是錯誤的。

這也提醒我們，不要輕易對一個靶點的未來，極度樂觀或悲觀。

轉機還會出現嗎？

嚴格來說，TIGIT并未被完全判死刑，但它在IO定位已經邊緣化。當前僅存的希望，落在了雙抗與融合蛋白上。

阿斯利康的PD-1/TIGIT雙抗rilvegostomig仍在推進多項研究，其中對比K藥聯合化療治療NSCLC一線患者的3期臨床已經啟動。

在ARTEMIDE-01研究中，rilvegostomig在PD-L1陽性轉移性NSCLC患者中顯示出較好的療效與安全性。對于既往未接受過免疫檢查點抑制劑也未接受過化療的患者，療效尤為突出；在PD-L1高表達（≥50%）人群中，ORR達到67.7%，mPFS為21.2個月，且僅12.3%的患者出現3級治療相關不良反應，未觀察到4級或5級事件。

此外，阿斯利康還計劃啟動rilvegostomig聯合化療，對比Imfinzi聯合化療用于膽管癌一線治療的3期臨床。這將是其第11項3期研究，計劃招募約1000名患者。

為何在屢敗背景，仍不愿放棄？除了堅信自己的產品具備差異化潛力。根本原因在于，IO時代PD-1的商業天花板逐漸清晰，K藥、O藥占據絕大部分市場，但免疫不敏感與耐藥人群依然存在。且PD-1專利期已接近大型藥企迫切需要“下一個增長點”。

國內企業在TIGIT雙靶點設計上則更多樣。除澤璟制藥、信達生物加入PD-1/TIGIT競爭，恒瑞醫藥的TIGIT/PVRIG雙抗正在推進1期臨床；康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白已在多項實體瘤中開展研究，并于9月啟動了與依沃西單抗聯合治療局部晚期或轉移性胰腺癌的臨床試驗。

無論最終結局如何，市場對于TIGIT的熱情已然不同往日。TIGIT也驗證了一個殘酷而清晰的事實：在創新藥研發中，真正昂貴的不是臨床失敗，而是對機制尚不清晰的靶點過度追捧。

畢竟，這個沉沒成本太高了。