治療肥胖，這個惡性循環(huán)要打破！新研究發(fā)現(xiàn)新型小分子抑制劑

編者按：肥胖早已超越體型的范疇，成為代謝與免疫交織的復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò)。作為肥胖背后的隱形推手，NLRP3炎癥小體與肥胖及其并發(fā)癥密切相關(guān)，而能夠穿透血腦屏障的NLRP3抑制劑有望打破“越胖越發(fā)炎，越發(fā)炎越胖”的循環(huán)，帶來全新的肥胖及相關(guān)疾病療法。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進(jìn)肥胖等代謝性疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

如今，肥胖及其引發(fā)的多種健康問題日益成為全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，肥胖早已不再被簡單地視為體重超標(biāo)，而是一種由多種因素驅(qū)動的復(fù)雜慢性疾病。其中，長期、低度的炎癥狀態(tài)是連接肥胖與2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等并發(fā)癥的關(guān)鍵橋梁。而這座“橋梁”的起點(diǎn)，是名為NLRP3炎癥小體的免疫“哨兵”。

NLRP3炎癥小體是先天免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵傳感器，在感知代謝壓力信號和啟動炎癥反應(yīng)中扮演了核心角色。當(dāng)細(xì)胞受到游離脂肪酸等代謝危險信號刺激時，NLRP3會被激活，進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞介素-1β和IL-18等促炎細(xì)胞因子的成熟與釋放，引發(fā)炎癥。

在肥胖個體中，持續(xù)存在的高脂、高糖等代謝壓力，使得NLRP3這位哨兵長期處于過度警覺狀態(tài)。這種持續(xù)、低度的炎癥反應(yīng)，從脂肪組織蔓延至肝臟、血管，甚至大腦。

在調(diào)控食欲和能量平衡的“司令部”下丘腦中，NLRP3的激活會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，引發(fā)神經(jīng)炎癥，干擾瘦素和胰島素的信號傳導(dǎo)，最終使身體難以感知飽腹信號，形成一個“越胖越發(fā)炎，越發(fā)炎越胖”的惡性循環(huán)。而能穿透血腦屏障的NLRP3抑制劑可能同時針對全身和中樞特異性炎癥機(jī)制，為肥胖治療提供新途徑。

圖片來源：123RF

由于在肥胖相關(guān)炎癥中占據(jù)核心地位，NLRP3已成為極具吸引力的藥物靶點(diǎn)。全球科研人員和制藥公司已開發(fā)了超過十種NLRP3抑制劑，并推進(jìn)至臨床研究階段。

近期，一項新研究介紹了一種新型NLRP3口服抑制劑。根據(jù)研究論文，這種分子不僅能選擇性抑制NLRP3，而且能夠穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這意味著它有望同時對抗全身性炎癥和大腦內(nèi)部的神經(jīng)炎癥，從內(nèi)外共同打破肥胖的炎癥循環(huán)。

在臨床前研究中，這種抑制劑顯著減輕了飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠全身及特定組織（如脂肪、肝臟、下丘腦）的炎癥水平。這些抗炎效果還轉(zhuǎn)化為切實(shí)的代謝收益：小鼠的體重增長減緩，胰島素敏感性增強(qiáng)，肝臟脂肪變性改善，心血管和腎臟功能的相關(guān)標(biāo)志物也得到改善。

值得注意的是，當(dāng)該抑制劑與其他GLP-1類減肥藥物聯(lián)用時，產(chǎn)生了“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)，這為未來肥胖的聯(lián)合治療提供了潛在新策略。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，對NLRP3炎癥小體的深入研究，不僅讓我們對肥胖的發(fā)病機(jī)制有了更深刻的理解，也為新型療法的開發(fā)奠定了堅實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。通過精準(zhǔn)地熄滅體內(nèi)的炎癥“火苗”，或許能夠更有效地阻斷肥胖及其并發(fā)癥的進(jìn)展，為全球肥胖患者帶來更健康的人生。

題圖來源：123RF

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