哈佛、MIT重磅Cell：每一口高脂飲食都在為肝癌埋下種子，顯著增加未來肝癌風險

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

肝細胞承擔著糖脂代謝、蛋白質合、解毒等維持生命所必需的關鍵功能。肝臟擁有極強的再生能力，然而，在代謝壓力下（如營養過剩），肝細胞既要「干活」又要「保命」，慢性代謝壓力會導致肝細胞死亡，但尚不清楚代謝壓力如何影響存活下來的肝細胞。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD），影響著全球約33%人口，其中10-20%會進展為代謝相關脂肪性肝炎（MASH），MASH是肝癌的主要風險因素。

流行病學研究顯示，MASH每升高一個纖維化階段，未來發生肝癌的風險就增加3-5倍。然而，基因組分析發現，在癌前病變階段，肝組織的突變負荷并未顯著增加，這表明在突變累積之前，有其他因素驅動癌病。

2025年12月22日，麻省理工學院（MIT）、哈佛醫學院等頂尖科研機構聯合在"Cell"期刊上發表了一篇題為" Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis "的研究論文。

研究顯示，高脂飲食不僅會驅動脂肪肝，還會「預編程」肝細胞，使其進入高增殖、低功能狀態，從而顯著增加未來肝癌風險，揭示了肝細胞在代謝壓力下通過改變自身狀態為未來癌變埋下種子。

同時，研究還發現，恢復酮體生成限速酶HMGCS2表達，或抑制SOX4/RELB信號通路，或可阻止MASH演變為肝癌，從而降低肝癌風險。

圖：論文截圖

高脂飲食驅動肝細胞基因表達紊亂

首先，研究人員通過長期高脂飲食誘導小鼠產生MASH，并自發形成肝癌，對小鼠及人類患者樣本進行細胞RNA測序、空間轉錄組學分析，結果發現，肝細胞在慢性壓力下會發生深刻重編程，導致四大基因程序表達紊亂：

包括：促進細胞生存、抗凋亡、再生相關的基因持續升高；負責肝臟核心功能的基因表達驟降；發育程序被重新激活；肝癌程序提前數月出現表觀遺傳啟動。

肝癌風險的關鍵推手：HMGCS2

進一步分析發現，代謝重編程是肝癌風險的關鍵推手，在代謝壓力下，酮體生成限速酶HMGCS2表達顯著下降，而膽固醇合成通路顯著增加。

通過實驗證實，在小鼠肝臟中特異性敲除HMGCS2，不僅會加速肝細胞四大基因程序表達紊亂，還會在未來引入致癌基因后，顯著增加腫瘤的發生率和大小。這表明，HMGCS2表達降低，是驅動肝細胞功能失調、致癌的直接原因。

在人類隊列中驗證發現，非腫瘤肝組織中HMGCS2低表達者，未來15年內肝癌風險顯著升高2.3倍。

圖：論文截圖

核心調控因子：SOX4、RELB

為了找出驅動惡化的關鍵因素，研究團隊開發了計算工具MATCHA，用于從多組學數據中推斷關鍵轉錄因子。通過計算、實驗驗證（人類細胞體外實驗和小鼠體內實驗），確認了SOX4、RELB是壓力反應的核心因子。

在人類MASH患者中，SOX4和RELB的表達隨著疾病嚴重程度增加而升高，且高表達與肝癌患者生存率更低相關。

在小鼠體內，過表達SOX4足以驅動肝細胞提前進入代謝壓力狀態，并增加其增殖能力。

在人類細胞體外實驗中，過表達SOX4或RELB可重現肝細胞的代謝壓力狀態，SOX4還促進細胞增殖。

多細胞協同形成「腫瘤雛形」

人類MASH肝硬化樣本的空間轉錄組分析顯示，與高度應激肝細胞空間共定位的，是CD9+ TREM2+疤痕相關巨噬細胞等，這些細胞共同形成促癌生態位。

臨床意義

該研究提出的肝細胞壓力反應在人類MASH患者中同樣存在，且能預測未來肝癌風險和患者生存，或可成為早期風險的標志物。

從治療上來看，靶向HMGCS2、SOX4、RELB，或可預防MASH演變為肝癌，HMGCS2激動劑已進入III期臨床試驗，或可逆轉代謝失衡。

綜上，這項研究首次揭示了肝細胞在長期代謝壓力下的深刻重編程，并明確指出這種代謝壓力會為未來癌變埋下種子，從而顯著增加未來肝癌風險。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031

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