Cell：揭開(kāi)癌癥免疫逃逸新機(jī)制！黑色素瘤通過(guò)釋放黑素小體，誘騙并導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和凋亡

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

在免疫系統(tǒng)與腫瘤的漫長(zhǎng)斗爭(zhēng)中，黑色素瘤一直是個(gè)難解的謎題。這種惡性皮膚癌通常表達(dá)了大量突變蛋白，其本應(yīng)成為免疫細(xì)胞攻擊的顯眼目標(biāo)，然而，近半數(shù)黑色素瘤患者對(duì)免疫治療響應(yīng)不佳，其免疫逃逸機(jī)制，目前尚不完全清楚。

近日，以色列特拉維夫大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員合作，在國(guó)際大獎(jiǎng)學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞會(huì)釋放一種特殊的“誘餌”囊泡——黑素小體（Melanosome），這些囊泡表面裝飾著與癌細(xì)胞上相同的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，這些 MHC 分子通過(guò) T 細(xì)胞受體（TCR）刺激 CD8+ T 細(xì)胞，導(dǎo)致 T 細(xì)胞耗竭和凋亡，從而有效攔截并麻痹本應(yīng)攻擊腫瘤的 CD8+ T 細(xì)胞。而在體內(nèi)抑制黑素小體分泌，則能夠顯著減少腫瘤免疫逃逸。

這項(xiàng)研究表明，黑色素瘤細(xì)胞通過(guò)輸出HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原，即人類(lèi)細(xì)胞中的 MHC）“誘騙”細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，以保護(hù)黑色素瘤免受 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，從而揭示了癌細(xì)胞的一種新型免疫逃逸機(jī)制，并提出了增強(qiáng)癌癥免疫治療的新途徑。

意外發(fā)現(xiàn)：色素沉積與治療失效的關(guān)聯(lián)

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先分析了 69 例黑色素瘤患者的組織樣本，發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫治療無(wú)應(yīng)答的患者腫瘤組織中，含有色素沉積的 T 細(xì)胞數(shù)量顯著更多。這些 T 細(xì)胞體積較小，呈現(xiàn)出典型的耗竭狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，黑素小體可能不僅僅是色素載體，它們正在主動(dòng)與免疫細(xì)胞互動(dòng)。

解密黑素小體的真實(shí)身份

黑素小體是黑色素瘤細(xì)胞分泌的一種大型細(xì)胞外囊泡（200-500 納米），傳統(tǒng)認(rèn)知中它們只負(fù)責(zé)運(yùn)輸皮膚色素。然而，蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了令人驚訝的事實(shí)：與普通細(xì)胞外囊泡相比，黑素小體富含免疫相關(guān)蛋白，特別是主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子。

更關(guān)鍵的是，這些 MHC 分子上裝載著與腫瘤細(xì)胞相同的抗原肽，包括腫瘤相關(guān)抗原和新抗原。這意味著黑素小體就像是癌細(xì)胞的“迷你克隆體”，同樣會(huì)被 T 細(xì)胞識(shí)別。

精巧的誘捕機(jī)制：讓免疫細(xì)胞“踩剎車(chē)”

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞 TCR 測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與黑素小體結(jié)合的 T 細(xì)胞和與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的 T 細(xì)胞有大量相同的 TCR 克隆。這表明兩者確實(shí)在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一群 T 細(xì)胞。

當(dāng) T 細(xì)胞誤將黑素小體識(shí)別腫瘤細(xì)胞時(shí)，會(huì)啟動(dòng)不完全的激活程序：雖然表達(dá)了干擾素γ 等激活標(biāo)志的 mRNA，卻無(wú)法有效分泌這些細(xì)胞因子；線(xiàn)粒體功能受損，能量代謝受阻；最終走向凋亡而非完全激活。

這就像讓士兵反復(fù)識(shí)別假目標(biāo)而耗盡體力，T 細(xì)胞因此陷入了認(rèn)知混亂狀態(tài)，既不能完全激活，也無(wú)法正常休息。

新型治療策略：阻斷黑素小體分泌

研究團(tuán)隊(duì)嘗試用曲酸（一種已知的酪氨酸酶抑制劑）處理黑色素瘤模型。結(jié)果顯示，抑制黑素小體分泌后，腫瘤微環(huán)境中 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。

特別值得注意的是，這種效應(yīng)具有腫瘤特異性。在 MC38 結(jié)腸癌模型中，曲酸處理沒(méi)有產(chǎn)生類(lèi)似效果，說(shuō)明該策略針對(duì)的是黑色素瘤特有的黑素小體分泌途徑。

臨床轉(zhuǎn)化前景：從機(jī)制到治療

這項(xiàng)研究不僅揭示了一種全新的癌癥免疫逃逸機(jī)制，更為改善黑色素瘤免疫治療提供了具體策略。靶向黑素小體生物發(fā)生或分泌途徑的藥物，可能與現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，黑素小體分泌抑制劑和抗 PD-1 抗體聯(lián)合使用，可能會(huì)為那些對(duì)現(xiàn)有免疫治療無(wú)應(yīng)答的患者帶來(lái)希望，這相當(dāng)于既解除了免疫細(xì)胞的剎車(chē)，又清理了道路上的障礙。此外，這一發(fā)現(xiàn)可能影響 CAR-T 等過(guò)繼 T 細(xì)胞療法。在回輸 T 細(xì)胞前，預(yù)先去除那些對(duì)黑素小體敏感的 T 細(xì)胞克隆，可能會(huì)提高治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9