Nature子刊：羅強/楊仕明/王浩合作開發納米機器人，“雙管齊下”抗腫瘤

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

目前，阻斷 PD-1 及其受體 PD-L1 為癌癥治療帶來了巨大前景。盡管 PD-1/PD-L1 阻斷療法在臨床上對多種類型的癌癥的治療取得了令人振奮的進展，但超過 95% 的結直腸癌（CRC）患者屬于錯配修復功能正常（pMMR）的“冷腫瘤”，其對 PD-1/PD-L1 阻斷療法無響應，因為免疫細胞幾乎無法浸潤到免疫抑制性的腫瘤微環境（TME）中。

諸如化療、放療和光熱療法之類的策略有可能通過免疫原性細胞死亡（ICD）和損傷相關分子模式（DAMP）的釋放，將 pMMR 型“冷腫瘤”逆轉為“熱腫瘤”，從而重塑腫瘤微環境，使癌細胞對基于 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑（ICI）敏感。然而，將這些治療方法結合使用可能會導致嚴重的副作用。因此，迫切需要開發出副作用更小的有效免疫療法，特別是針對錯配修復功能正常的結直腸癌（pMMR CRC）。

通過分子靶向方式釋放的損傷相關分子模式（DAMP）與免疫檢查點抑制（ICI）相結合，對于 pMMR CRC 具有良好前景。

2025 年 12 月 23 日，陸軍軍醫大學第二附屬醫院（新橋醫院）楊仕明/羅強團隊聯合國家納米科學中心王浩團隊，在 Nature 子刊Nature Nanotechnology上發表了題為：Nanorobots hold PD-L1 and break membrane of colorectal cancer cells for immunotherapy 的研究論文。

該研究設計了一種基于多肽接枝聚合物的納米機器人（peptide-grafted polymer-based nanorobot），它能夠在阻斷PD-1/PD-L1的同時；通過一個 pH 響應模塊原位形成纖維來破壞癌細胞膜，誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放損傷相關分子模式（DAMP），招募 T 細胞浸潤。從而雙管齊下（解除剎車+踩下油門）發揮抗癌作用。

免疫細胞浸潤受限，是結直腸癌（CRC）患者免疫治療效果不佳的主要原因。

在這項最新研究中，研究團隊設計了一種基于多肽接枝聚合物的納米機器人（peptide-grafted polymer-based nanorobot），它能夠同時阻斷PD-1/PD-L1，并通過一個 pH 響應模塊原位形成纖維來破壞癌細胞膜以釋放損傷相關分子模式（DAMP），雙管齊下發揮抗癌作用。

具體來說，該納米機器人通過其表面的肽段特異性地識別并結合到癌細胞表面高表達的 PD-L1 蛋白，這確保了作用的高度靶向性，減少對正常細胞的影響，在靶向腫瘤中表現出長時間的滯留（> 120 小時），阻斷 PD-1/PD-L1，從而激活 T 細胞對腫瘤的殺傷作用。與此同時，在腫瘤微環境（pH = 6.5）中，這種納米機器人發生構象變化，形成纖維，物理破壞癌細胞膜，細胞膜的破裂，誘導癌細胞發生免疫原性細胞死亡（ICD），釋放損傷相關分子模式（DAMP），進而招募和激活更多的免疫細胞（例如 T 細胞）浸潤到腫瘤中。

這種納米機器人具有多重優勢——

• 將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，不僅解除了 PD-L1 對免疫細胞的抑制（釋放剎車），還主動制造炎癥信號來招募免疫細胞（踩下油門）；

• 協同增效：免疫檢查點阻斷和免疫原性細胞死亡誘導相輔相成，產生“1+1>2”的效果，顯著提升療效；

• 靶向性強，副作用小，由于靶向的是 PD-L1 高表達的癌細胞，并且通過物理方式破壞癌細胞膜，而非傳統化療/放療的無差別殺傷，因此理論上具有更好的安全性。

在多種結直腸癌荷瘤小鼠模型中，這種納米機器人顯示出比抗 PD-L1 抗體+奧沙利鉑治療方案更好的治療效果，并且由于能夠靶向破壞癌細胞，具有良好的生物相容性，在結直腸癌免疫治療的臨床應用中展現出巨大潛力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02071-3