奧瑞利珠單抗治療多發(fā)性硬化：臨床循證證據(jù)與國(guó)內(nèi)外指南推薦

*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考

破解多發(fā)性硬化治療難題。

多發(fā)性硬化（MS）是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性自身免疫病，以炎癥、脫髓鞘及神經(jīng)退變?yōu)楹诵牟±硖卣鳎?dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知下降和生活質(zhì)量急劇下降。臨床按病程劃分為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）與原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）等亞型。

近年對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的深入研究，逐步揭開(kāi)B細(xì)胞在MS發(fā)病網(wǎng)絡(luò)中的多重角色：抗原提呈、產(chǎn)生自身抗體、細(xì)胞因子、形成異位淋巴結(jié)構(gòu)等，靶向B細(xì)胞的疾病修正治療（DMT）成為MS治療的重要方向。奧瑞利珠單抗——作為一種重組人源化，高選擇性靶向耗竭CD20B細(xì)胞的單克隆抗體，與其他抗CD20單抗相比，憑借其半衰期較長(zhǎng)、不良反應(yīng)發(fā)生率低、B細(xì)胞耗竭程度高等機(jī)制優(yōu)勢(shì)以及扎實(shí)的循證證據(jù)，為MS患者帶來(lái)了新的治療選擇?；诖?，醫(yī)學(xué)界特邀吉林大學(xué)第一醫(yī)院金濤教授從分子機(jī)制、循證證據(jù)、亞裔人群應(yīng)用、國(guó)際權(quán)威指南推薦等方面，系統(tǒng)梳理奧瑞利珠單抗在MS治療中的核心價(jià)值與循證邏輯。

循證證據(jù)：奧瑞利珠單抗在MS中的臨床療效

起效迅速

奧瑞利珠單抗的顯著優(yōu)勢(shì)之一是起效迅速。II期臨床研究[1]生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)顯示，治療首劑輸注結(jié)束當(dāng)天，即可實(shí)現(xiàn)95%以上的B細(xì)胞耗竭，600mg劑量組和1000mg劑量組的B細(xì)胞耗竭率分別達(dá)到96.9%和97.2%，治療2周后B細(xì)胞幾乎完全耗竭（>99%）。這種快速的B細(xì)胞清除直接轉(zhuǎn)化為影像獲益：治療4周即可觀察到MRI活動(dòng)顯著降低，新發(fā)T1釓增強(qiáng)（Gd+）病灶和新發(fā)/擴(kuò)大T2病灶數(shù)量較安慰劑和干擾素β-1a（IFNβ-1a）組顯著減少（p<0.001）；治療8周時(shí)，臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步顯現(xiàn)，為患者早期控制病情、減少神經(jīng)損傷提供了關(guān)鍵支持。為患者贏得早期“沉默疾病”黃金窗口。

RMS治療： 復(fù)發(fā)與殘疾風(fēng)險(xiǎn)“雙降”

OPERAI/II[2]是兩項(xiàng)在RMS患者中開(kāi)展的大型3期隨機(jī)對(duì)照研究，納入的患者接受奧瑞利珠單抗或IFNβ-1a治療，隨訪(fǎng)96周。結(jié)果顯示，奧瑞利珠單抗組的年復(fù)發(fā)率（ARR）較IFNβ-1a組顯著降低46%-47%（RR=0.53-0.54，p<0.001），從基線(xiàn)的0.29降至0.16，復(fù)發(fā)控制效果顯著。治療96周時(shí)，奧瑞利珠單抗組12周和24周確定的殘疾進(jìn)展（12W-CDP、24W-CDP）發(fā)生率分別為9.1%和6.9%，顯著低于IFNβ-1a組的13.6%（HR=0.60，p<0.001）和10.5%（HR=0.60，p=0.003）。影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)一步驗(yàn)證了奧瑞利珠單抗能顯著減少RMS患者M(jìn)RI活動(dòng)：治療96周時(shí)，奧瑞利珠單抗組的Gd+T1病灶累積數(shù)量較IFNβ-1a組減少94%-95%（RR=0.05-0.06，p<0.001），新的/擴(kuò)大T2病灶總數(shù)減少77%-83%（RR=0.17-0.23，p<0.001），腦容量損失顯著延緩，有效保護(hù)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整性。

唯一*獲批PPMS適應(yīng)癥藥物

ORATORIO研究[3]（n=732，120周）率先證實(shí)：在PPMS人群，按2:1比例隨機(jī)接受奧瑞利珠單抗600mg（每24周一次）或安慰劑治療，隨訪(fǎng)120周。結(jié)果顯示，接受奧瑞利珠單抗治療120周的PPMS患者12w-CDP相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低24%。奧瑞利珠單抗組的24W-CDP發(fā)生率為29.6%，顯著低于安慰劑組的35.7%（HR=0.75，p=0.04）。影像學(xué)方面，奧瑞利珠單抗組的T2病灶總體積較安慰劑組顯著減少（HR=0.90，p<0.001），腦容量損失比例顯著降低（HR=17.5，p=0.02）。

*截至2025年12月24日

真實(shí)世界研究：奧瑞利珠單抗VS其他DMTs

一項(xiàng)納入41項(xiàng)RCT研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明[4]，在RMS患者中，與其他DMTs相比，奧瑞利珠單抗在延緩至3m-CDP時(shí)間方面等有效。OPERAI/II[2]中，與IFNβ-1a相比，接受奧瑞利珠單抗治療的RMS患者，3個(gè)月及6個(gè)月確認(rèn)殘疾改善（CDI）的比例增加33%（P=0.02）和36%（P=0.03）。在接受奧瑞利珠單抗治療96周后，腦容量損失率延緩14.9%-22.8%，可顯著延緩腦萎縮。

長(zhǎng)期療效：10年以上隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)驗(yàn)證持續(xù)獲益

奧瑞利珠單抗是目前唯一（截至2025年12月24日）擁有10年以上隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的抗CD20單抗[5]。OPERAI/II的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究顯示，持續(xù)接受奧瑞利珠單抗治療≥10年的患者中：近80%的RMS患者基于EDSS評(píng)估無(wú)殘疾進(jìn)展，92.1%的患者無(wú)需行走輔助；PPMS患者持續(xù)治療后，超過(guò)1/3無(wú)殘疾進(jìn)展，80.4%的患者無(wú)需輪椅，長(zhǎng)期療效穩(wěn)定可靠。

安全可控：奧瑞利珠單抗的安全性與亞裔人群應(yīng)用

總體安全性良好，與對(duì)照組相當(dāng)

3期臨床研究顯示[2]，奧瑞利珠單抗的安全性與對(duì)照組（IFNβ-1a或安慰劑）相當(dāng)。OPERAI/II中，奧瑞利珠單抗組的任何不良事件（AE）發(fā)生率為80.1%-86.3%，與IFNβ-1a組（80.9%-85.6%）接近；導(dǎo)致停藥的AE發(fā)生率為3.2%-3.8%，低于IFNβ-1a組（6.0%-6.4%）。ORATORIO研究中[3]，奧瑞利珠單抗組的任何AE發(fā)生率為95.1%，安慰劑組為90.0%；嚴(yán)重AE發(fā)生率為20.4%，與安慰劑組的22.2%接近；嚴(yán)重感染發(fā)生率為6.2%，與安慰劑組的5.9%接近。常見(jiàn)不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、尿路感染等。

亞裔人群的安全性與有效性

奧瑞利珠單抗在亞裔人群中的安全性與全球人群相似，在當(dāng)前MS全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集（5848例），共招募53例亞裔患者。嚴(yán)重感染發(fā)生率與全球人群相似，亞裔人中的年發(fā)生率為1.67%，而全球人群為2.74%，未增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)；此外，在亞裔人群中并未報(bào)告死亡或?qū)е峦顺鲋委煹腁E，總體而言，在審查接受奧瑞利珠單抗的MS亞裔人群實(shí)驗(yàn)室參數(shù)后，并未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。對(duì)于亞裔患者中的有效性評(píng)價(jià)，亞裔患者與全球人群之間的ARR、T1Gd病灶和新發(fā)/擴(kuò)大T2病灶計(jì)數(shù)之間并未觀察到明顯差異；NfL作為MS疾病活動(dòng)性、殘疾進(jìn)展和治療應(yīng)答的血液標(biāo)志物，在無(wú)論亞洲/非亞洲人群中，奧瑞利珠單抗治療48周后，其水平均明顯下降：亞裔人群下降4.42pg/mL，而非亞裔人群下降4.23pg/mL。

指南共識(shí)：國(guó)際權(quán)威指南對(duì)奧瑞利珠單抗的推薦

2021年歐洲共識(shí)組（MSTCG）發(fā)布的《MSTCG：關(guān)于MS DMT立場(chǎng)聲明（白皮書(shū)）明確指明》：奧瑞利珠單抗屬于高效DMT，且在所有MS分型（伴或不伴復(fù)發(fā)）治療中均有推薦[6]。

國(guó)內(nèi)外指南推薦：RMS治療

多種指南共識(shí)均推薦奧瑞利珠單抗作為RMS患者一線(xiàn)DMT藥物：《2021年MSTCG：關(guān)于MS DMT立場(chǎng)聲明（白皮書(shū)）》明確指明：可為RMS提供經(jīng)批準(zhǔn)的DMTs，包括奧瑞利珠單抗[6]?！?021ECTRIMS/EAN：MS治療指南》指出：對(duì)于RRMS患者，考慮應(yīng)用奧瑞利珠單抗等治療，同時(shí)應(yīng)與患者討論疾病活動(dòng)度以及藥物的安全性和耐受性[7]?！?024年波蘭PNS建議：MS疾病修飾療》指出：伴低/中疾病活動(dòng)RRMS患者（過(guò)去12個(gè)月內(nèi)存在1次臨床復(fù)發(fā)或1個(gè)Gd+/1-2個(gè)新的T2病灶），可選擇奧瑞利珠單抗等藥物治療[8]。《2025年澳大利亞和新西蘭共識(shí)建議：MS》指出：在澳大利亞和新西蘭，高效療法（如奧瑞利珠單抗）通常被作為RRMS患者的DMT一線(xiàn)治療方案[9]。

國(guó)內(nèi)外指南推薦：PPMS治療

多項(xiàng)指南共識(shí)推薦奧瑞利珠單抗作為PPMS患者管理的首選：《AAN2018指南：成人MS的DMTs》指出：臨床醫(yī)生應(yīng)向可能獲益的PPMS患者提供奧瑞利珠單抗，除非治療風(fēng)險(xiǎn)大于獲益[10]?！?020年加拿大MS優(yōu)化治療：診斷、評(píng)估及健康管理》指出：具有PPMS管理經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生應(yīng)向伴活動(dòng)疾?。◤?fù)發(fā)和/或MRI活動(dòng)）的PPMS患者提供奧瑞利珠單抗治療，前提是獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[11]。《2021年ECTRIMS/EAN:MS治療指南》指出：對(duì)于PPMS患者，可考慮奧瑞利珠單抗治療，尤其是對(duì)早期和活動(dòng)性（臨床和/或放射學(xué)）PPMS患者[7]?！?023 MENACTRIMS：MS共識(shí)》指出：對(duì)于≤55歲、EDSS≤6.5（即未使用輪椅）且病程≤10-15年的PPMS患者，考慮使用奧瑞利珠單抗治療[12]?！?024波蘭PNS建議：MS疾病修飾療法》指出：推薦奧瑞利珠單抗治療早期和（臨床和/或影像學(xué)）活動(dòng)性PPMS患者[8]。

結(jié)語(yǔ)

奧瑞利珠單抗是高選擇性抗CD20單克隆抗體，可精準(zhǔn)作用于CD20陽(yáng)性B細(xì)胞，快速且高效地清除致病B細(xì)胞，在起始環(huán)節(jié)抑制多發(fā)性硬化的免疫炎癥。后續(xù)研究將進(jìn)一步明確個(gè)體化給藥方案、聯(lián)合治療策略并積累長(zhǎng)期預(yù)后數(shù)據(jù)，以期為患者帶來(lái)更多臨床獲益，推動(dòng)MS治療向精準(zhǔn)、個(gè)體化方向邁進(jìn)。

調(diào)研問(wèn)題

參考文獻(xiàn)：

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