共價(jià)化學(xué)革新放射性配體療法

放射性配體療法已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具活力的方向之一，近年來吸引了超過100億美元的大型制藥公司投資。然而，該領(lǐng)域的發(fā)展并不均衡：盡管放射性配體通常能夠精準(zhǔn)且選擇性地到達(dá)腫瘤，但許多藥物未能在病灶處停留足夠長的時(shí)間以發(fā)揮完整的治療效應(yīng)。Actithera公司以其“化學(xué)優(yōu)先”的方法，為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)提供了新穎策略。

一、 共價(jià)設(shè)計(jì)：延長腫瘤駐留時(shí)間的核心機(jī)制

Actithera成立于2021年，由經(jīng)驗(yàn)豐富的藥物化學(xué)家、前EMD Serono（默克KGaA分部）化學(xué)部門負(fù)責(zé)人Andreas Goutopoulos創(chuàng)立，正引領(lǐng)將共價(jià)設(shè)計(jì)引入RLT的潮流。共價(jià)藥物能與靶點(diǎn)形成不可逆的鍵合，從而鎖定效力和選擇性。在腫瘤學(xué)中，這意味著在不延長正常器官暴露時(shí)間的前提下，延長了腫瘤的駐留時(shí)間。

該公司的共價(jià)放射性配體療法配體與其他共價(jià)藥物類似，首先通過可逆識別步驟與靶點(diǎn)結(jié)合，隨后形成通常不可逆的共價(jià)鍵。優(yōu)化這兩個(gè)步驟的動(dòng)力學(xué)是藥物化學(xué)設(shè)計(jì)的核心焦點(diǎn)。這一方法得到了投資者的共鳴，使其在2025年中旬成功完成了超額認(rèn)購的7550萬美元A輪融資。這筆資金正用于支持其領(lǐng)先的成纖維細(xì)胞活化蛋白靶向項(xiàng)目的早期臨床開發(fā)工作，并推動(dòng)其化學(xué)驅(qū)動(dòng)的方法應(yīng)用于更多靶點(diǎn)。

公司首席執(zhí)行官Goutopoulos表示：“共價(jià)策略在口服藥物發(fā)現(xiàn)中已成為一項(xiàng)強(qiáng)大策略近二十年。我們看到了將相同原理引入放射性配體的機(jī)會(huì)，在放射性配體療法中，將化合物保留在腫瘤內(nèi)絕對至關(guān)重要。這一概念雖然特別契合，但在我們四年前啟動(dòng)時(shí)卻被令人驚訝地忽視了，而它正被證明是一個(gè)制勝策略?！?/p>

二、 平臺優(yōu)勢：實(shí)現(xiàn)理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征

Actithera的平臺將共價(jià)性與其他專有化學(xué)方法相結(jié)合，旨在實(shí)現(xiàn)放射性藥物的理想藥代動(dòng)力學(xué)特征：約一小時(shí)的快速系統(tǒng)半衰期，與以天為單位的腫瘤滯留時(shí)間相結(jié)合。這種短血漿暴露與長腫瘤駐留之間的必要脫節(jié)一直是藥物開發(fā)者的挑戰(zhàn)，但它是最大化治療指數(shù)的關(guān)鍵。

在臨床前頭對頭研究中，Actithera已證明共價(jià)放射性偶聯(lián)物比匹配的非共價(jià)分子表現(xiàn)出大約高一個(gè)數(shù)量級的腫瘤曲線下面積值，同時(shí)避免了通常限制給藥的腎臟蓄積。Goutopoulos強(qiáng)調(diào)：“滯留是放射性配體療法中的一切。共價(jià)性是我們實(shí)現(xiàn)它的方式，我們的數(shù)據(jù)顯示其差異是變革性的，而非漸進(jìn)式的?！?/p>

外部的協(xié)同研究也在積累。值得注意的是，來自北京大學(xué)、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院及相關(guān)國家研究機(jī)構(gòu)的研究人員在《自然》雜志上發(fā)表論文，證明同樣靶向FAP的共價(jià)放射性配體在臨床前模型中延長了腫瘤駐留時(shí)間并提高了療效。Goutopoulos指出：“這項(xiàng)外部發(fā)表在我們追求這一方法數(shù)年之后才出現(xiàn)。它是對我們戰(zhàn)略的重要確認(rèn)，因?yàn)楹献骰锇榭梢钥吹竭@一概念是合理的并得到了交叉驗(yàn)證?！?/p>

三、 靶向FAP：解決臨床階段藥物的快速清除難題

多種治療方法已靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白。它在超過90%的實(shí)體瘤的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌以及肉瘤中水平尤其高。但迄今為止，每一個(gè)臨床階段的FAP放射性配體都遭受了快速的腫瘤清除。

這正是Actithera獨(dú)特化學(xué)的用武之地。在針對臨床對照品的臨床前基準(zhǔn)研究中，Actithera的候選藥物能維持?jǐn)?shù)天的高腫瘤攝取，而已發(fā)表的臨床分子通常在48小時(shí)內(nèi)清除。這轉(zhuǎn)化為顯著更高的腫瘤吸收劑量和更優(yōu)越的抗腫瘤療效。重要的是，Actithera的化合物還顯示出更清晰的生物分布，減少了腎臟暴露，并使得施用放射性水平的更安全遞增成為可能。Actithera的領(lǐng)先FAP靶向候選藥物正在推進(jìn)新藥臨床試驗(yàn)申請所需的研究，預(yù)計(jì)首次人體試驗(yàn)將在2026年進(jìn)行。

四、 未來展望：拓展治療診斷應(yīng)用與維持領(lǐng)先優(yōu)勢

該公司的同位素不可知、化學(xué)驅(qū)動(dòng)的平臺正被應(yīng)用于其他精心選擇的可用于治療診斷的靶點(diǎn)，目標(biāo)是產(chǎn)生多個(gè)差異化的候選藥物。通過根據(jù)每個(gè)靶點(diǎn)、分子和適應(yīng)癥的最佳選擇來定制α或β發(fā)射同位素，并利用共價(jià)性和其他化學(xué)策略來延長腫瘤駐留時(shí)間，Actithera旨在將RLT擴(kuò)展到新的腫瘤類型和臨床背景中。Goutopoulos解釋道：“我們正在利用我們化學(xué)優(yōu)先的發(fā)現(xiàn)平臺來產(chǎn)生新一代的放射性配體療法?！?/p>

憑借在馬薩諸塞州劍橋和挪威奧斯陸的雙重布局，Actithera正在擴(kuò)大其領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)和臨床團(tuán)隊(duì)以滿足需求。近期里程碑包括啟動(dòng)FAP候選藥物的I期研究，并在未來12-18個(gè)月內(nèi)推進(jìn)新項(xiàng)目至IND階段。

共價(jià)性現(xiàn)已引起所有人的關(guān)注，但Actithera的先發(fā)優(yōu)勢、數(shù)據(jù)、經(jīng)驗(yàn)及額外的化學(xué)能力使其保持領(lǐng)先地位。Goutopoulos表示：“憑借我們已生成的數(shù)據(jù)，以及現(xiàn)已到位的外部驗(yàn)證，我們的方法有望為患者和合作伙伴重塑放射性配體療法。”

參考來源：

www.nature.com/biopharmdeal | December 2025 | B19

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