諾獎團隊最新Cell論文：腎臟中的“壓力傳感器”——PIEZO2，調控血壓的新鑰匙

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腎素（Renin）的合成與釋放，是控制體液穩態的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的限速步驟。RAAS 的一個主要激活因素是腎臟灌注壓的降低，這表明腎臟機械轉導與腎素之間存在關聯。然而，腎臟中機械力傳感器的身份，及其對RAAS的生理意義仍不清楚。

近日，諾貝爾獎得主、斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian教授團隊在Cell期刊發表了題為：Renal PIEZO2 is an essential regulator of renin 的研究論文。

該研究發現，腎素譜系細胞中陽離子通道PIEZO2的缺失，會通過升高腎素水平導致 RAAS 失調。該研究觀察到 PIEZO2 在產腎素的球旁細胞中表達，并且對其體內鈣動力學是必需的。腎素譜系細胞中的 PIEZO2 缺陷會驅動依賴腎素和 MAS 受體的腎小球濾過率偏高，并在急慢性血容量挑戰期間調節 RAAS。這項研究確定了 PIEZO2 是體內球旁細胞鈣活性和腎素的重要調控因子。

血壓的“總開關”：腎素與 RAAS 系統

要理解這項發現的重要性，我們首先要了解一個關鍵激素——腎素。

可以把腎素想象成身體血壓調節系統（腎素-血管緊張素-醛固酮系統，RAAS）的“啟動按鈕”。當腎臟感知到血壓下降或血容量不足時，一種名為球旁細胞的特殊細胞就會釋放腎素。腎素會觸發一系列連鎖反應，最終導致血管收縮、水分和鈉鹽滯留，從而使血壓回升。

這個系統的失靈與高血壓、心力衰竭等多種疾病密切相關。然而，幾十年來，科學家們一直不清楚：球旁細胞究竟是如何“感知”到血管內壓力變化的？這個“壓力傳感器”的身份，一直是個謎。

鎖定“嫌疑人”：離子通道 PIEZO2

這項由諾貝爾獎得主Ardem Patapoutian教授領銜的研究，將目標鎖定在了一個著名的“機械傳感器”家族上——PIEZO 離子通道。

Ardem Patapoutian教授正是因為發現 PIEZO 而榮獲2021 年諾貝爾生理學或醫學獎。PIEZO 通道如同細胞的“觸覺感受器”，能將機械力（例如壓力、觸摸）轉化為電化學信號，從而讓身體感知和響應外界機械刺激。

研究團隊首先通過先進的基因測序和顯微技術，在小鼠和人類腎臟樣本中尋找 PIEZO 家族的身影。結果發現，在產生腎素的球旁細胞及其周圍的系膜細胞中，PIEZO2 的含量非常豐富，而它的“兄弟” PIEZO1 則幾乎不表達。這提示，PIEZO2 很可能就是那個神秘的腎臟壓力傳感器。

關鍵證據：失去 PIEZO2，腎素失控

為了驗證猜想，研究團隊培育了在腎臟特定細胞中“敲除” PIEZO2 基因的小鼠。

結果令人震驚：與正常小鼠相比，這些缺乏 PIEZO2 的小鼠，體內的腎素水平顯著升高了。即使在沒有外界壓力挑戰的正常狀態下，它們的腎素分泌也處于“失控”的亢進狀態。這表明，PIEZO2 就像一道“剎車”，在正常情況下抑制著腎素的過度釋放。

身臨其境的觀察：PIEZO2 如何調控腎素？

那么，PIEZO2 這道“剎車”具體是如何工作的呢？球旁細胞的活動與鈣離子信號密切相關：當鈣離子流入細胞時，腎素的合成和釋放就會被抑制。

研究團隊利用先進的活體多光子顯微鏡技術，直接“窺視”活體小鼠腎臟中球旁細胞的實時活動。他們發現，在正常小鼠中，球旁細胞內的鈣離子會像潮汐一樣有節律地振蕩，這與血管的搏動息息相關。然而，在 PIEZO2 被敲除的小鼠中，這種關鍵的鈣離子振蕩幾乎完全消失了！

這證實了以下機制：當血管壓力正常時，PIEZO2 通道被激活，允許鈣離子流入球旁細胞，從而抑制腎素釋放。當血容量減少、血管壓力降低時，PIEZO2 活性下降，鈣離子流入減少，對腎素的“剎車”被解除，于是腎素大量釋放，啟動升壓機制。在缺乏 PIEZO2 的小鼠中，這套精密的感應系統失靈了，“剎車”長期失效，導致腎素水平持續偏高。

意想不到的發現：影響腎臟濾過功能

該研究還帶來了一個意外收獲。缺乏 PIEZO2 的小鼠出現了腎小球濾過率升高的現象，也就是腎臟的“濾網”工作負荷加重了。深入研究后，研究團隊發現，這可能是由于腎素水平升高，進而激活了另一個名為“ACE2/Ang(1-7)/MAS”的補償通路，該通路能舒張血管，導致腎小球濾過率偏高。

挑戰極限：PIEZO2 是血容量的“忠實哨兵”

最后，研究團隊給小鼠設置了極端挑戰：通過高鹽/低鹽飲食或注射藥物，模擬血容量過高或過低的狀態。

結果發現，在血容量擴張時，正常小鼠的腎素會被成功抑制，但缺乏 PIEZO2 的小鼠無法有效壓低腎素。而在血容量急劇減少的緊急情況下，缺乏 PIEZO2 的小鼠則表現出過度的腎素釋放反應，仿佛失去了控制，反應過于劇烈。

這表明，PIEZO2 是機體應對血容量變化的“精密調節器”，既能防止腎素在正常情況下過度分泌，又能在緊急情況下避免反應過度，確保血壓平穩。

總結與展望

總的來說，這項研究首次明確地將諾獎成果 PIEZO 通道與經典的血壓調節系統 RAAS 聯系起來，揭示了 PIEZO2 是腎臟內感知機械壓力、調控腎素釋放的關鍵分子。

科學意義：它解決了一個困擾領域數十年的基本生理學問題，揭開了腎臟壓力感受的分子本質。

臨床啟示：這項發現為理解高血壓、心力衰竭等疾病的病理機制提供了全新視角。未來，靶向 PIEZO2 的藥物研發，可能為調控 RAAS 系統、治療相關心血管和腎臟疾病開辟全新的道路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01309-1