新試驗(yàn)表明艾滋病 功能性治愈或觸手可及，部分患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解

全球約有 4000 萬(wàn)人感染艾滋病病毒（HIV）。盡管治療領(lǐng)域的進(jìn)展已讓這種感染不再是昔日的 “死刑判決”，但研究人員始終未能找到徹底治愈的方法。

目前，HIV 感染者仍需終身服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合維持健康。

不過(guò)今年，研究人員公布的一項(xiàng)突破性成果顯示，艾滋病的 “功能性治愈”—— 即無(wú)需持續(xù)治療就能長(zhǎng)期控制病毒的方法 —— 或許已成為可能。

在兩項(xiàng)采用工程抗體輸注的獨(dú)立試驗(yàn)中，部分參與者在干預(yù)措施結(jié)束后，即便停止服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，仍能長(zhǎng)期保持健康狀態(tài)。

其中一項(xiàng)是由南非夸祖魯 - 納塔爾大學(xué)及非洲健康研究所病毒學(xué)家圖姆比?恩東古（Thumbi Ndung’u）主導(dǎo)的 FRESH 試驗(yàn)。該試驗(yàn)中，20 名參與者中有 4 人在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后，HIV 病毒載量維持在檢測(cè)不到的水平，中位持續(xù)時(shí)間達(dá) 1.5 年。

另一項(xiàng)是由倫敦帝國(guó)理工學(xué)院臨床醫(yī)生、HIV 研究專(zhuān)家薩拉?菲德勒（Sarah Fidler）主導(dǎo)，在英國(guó)和丹麥開(kāi)展的 RIO 試驗(yàn)，34 名 HIV 陽(yáng)性參與者中有 6 人已實(shí)現(xiàn)至少兩年的病毒控制。

這些具有里程碑意義的概念驗(yàn)證試驗(yàn)表明，免疫系統(tǒng)可被激活用于對(duì)抗 HIV。研究人員目前正計(jì)劃開(kāi)展規(guī)模更大、更具代表性的試驗(yàn)，探索如何優(yōu)化抗體以惠及更多人群。

“我確實(shí)認(rèn)為這類(lèi)治療有機(jī)會(huì)帶來(lái)根本性改變，” 菲德勒表示，“因?yàn)樗鼈兪情L(zhǎng)效藥物 —— 即便藥物本身已排出體外，其效果仍能持續(xù)。這是我們此前從未見(jiàn)過(guò)的。”

HIV 感染者若堅(jiān)持服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，可獲得長(zhǎng)久、健康的生活，但他們的預(yù)期壽命通常仍短于未感染者。

此外，對(duì)許多人而言，每日服藥（甚至是較新的雙月注射療法）面臨著巨大的經(jīng)濟(jì)、實(shí)際操作和社會(huì)挑戰(zhàn)，其中包括病恥感。“在過(guò)去 15 到 20 年里，業(yè)界一直致力于探索‘如何做得更好’，” 菲德勒說(shuō)。

她指出，研究的終極目標(biāo)是 “人們所說(shuō)的治愈艾滋病，或?qū)崿F(xiàn) HIV 緩解”。但這一目標(biāo)面臨著巨大挑戰(zhàn)，因?yàn)?HIV 是 “偽裝高手”：感染后病毒進(jìn)化速度極快，人體無(wú)法及時(shí)產(chǎn)生新抗體來(lái)識(shí)別和中和它。

此外，部分 HIV 會(huì)以休眠狀態(tài)隱藏在細(xì)胞內(nèi)，避開(kāi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)。這些逃逸機(jī)制讓眾多治愈嘗試紛紛受挫。除了少數(shù)幾例特殊的干細(xì)胞移植案例外，所有干預(yù)措施均未能實(shí)現(xiàn)徹底治愈（即完全清除體內(nèi) HIV）。

而功能性治愈則是退而求其次的理想目標(biāo)，這一方向的希望源于一種罕見(jiàn)現(xiàn)象：部分長(zhǎng)期感染 HIV 的患者最終會(huì)產(chǎn)生能夠中和病毒的抗體，盡管這些抗體出現(xiàn)得太晚，無(wú)法徹底清除病毒。

這些強(qiáng)效抗體靶向 HIV 外膜蛋白中關(guān)鍵且極少變異的區(qū)域 —— 病毒正是通過(guò)這些蛋白感染細(xì)胞的。這類(lèi)能夠識(shí)別多種病毒株的抗體被稱(chēng)為 “廣譜中和抗體”。

目前，菲德勒和恩東古將繼續(xù)追蹤那些實(shí)現(xiàn)病毒抑制的參與者 —— 這是他們自確診 HIV 以來(lái)，首次擺脫每日治療的束縛，自由生活。

如今，科學(xué)家們正加緊尋找最有效的廣譜中和抗體，并通過(guò)基因工程將其開(kāi)發(fā)為功能性治愈方案。FRESH 和 RIO 試驗(yàn)堪稱(chēng)目前最具前景的嘗試。

在 FRESH 試驗(yàn)中，科學(xué)家選擇了兩種抗體組合，它們被證實(shí)對(duì)撒哈拉以南非洲地區(qū)主流的 HIV-1 C 亞型病毒有效。試驗(yàn)參與者為高流行社區(qū)的年輕女性，她們此前已通過(guò)一項(xiàng)廣泛的社會(huì)賦權(quán)項(xiàng)目，在感染后三天內(nèi)開(kāi)始接受 HIV 治療。

與此同時(shí)，RIO 試驗(yàn)選用了兩種經(jīng)過(guò)充分研究的廣譜有效抗體，參與者主要為 40 歲左右的白人男性，他們同樣在感染后不久便開(kāi)始了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，其中多數(shù)感染的是在歐洲更為流行的 HIV-1 B 亞型病毒。

研究人員通過(guò)抗體組合使用，旨在降低 HIV 產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)（這是抗體治療中常見(jiàn)的挑戰(zhàn)），因?yàn)椴《拘枰l(fā)生多種突變才能同時(shí)逃逸兩種抗體的作用。

兩項(xiàng)試驗(yàn)的參與者均接受了抗體輸注（這些抗體經(jīng)過(guò)修飾，在體內(nèi)的作用時(shí)間約為 6 個(gè)月），隨后暫停抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。

研究人員希望抗體能與免疫系統(tǒng)協(xié)同作用，清除活躍的 HIV 病毒顆粒，實(shí)現(xiàn)病毒控制。若抗體效果未能持續(xù)，病毒載量會(huì)在抗體分解后回升，此時(shí)參與者將恢復(fù)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。

令人振奮的是，兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果均表明，在部分參與者體內(nèi)，干預(yù)措施引發(fā)了持續(xù)的、自主的免疫反應(yīng) —— 研究人員將這種反應(yīng)比作疫苗的作用。

在 RIO 試驗(yàn)中，34 名接受廣譜中和抗體治療的參與者中有 22 人在 20 周內(nèi)未出現(xiàn)病毒反彈，隨后他們接受了第二次抗體注射。在 96 周后（此時(shí)抗體已完全消失），仍有 6 人維持著較低的病毒載量，無(wú)需服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

作為對(duì)照，另外 34 名參與者僅接受了生理鹽水輸注，其中大多數(shù)人在 4 至 6 周內(nèi)便需恢復(fù)治療，截至 20 周時(shí)，除 3 人外其余全部重啟治療。

FRESH 試驗(yàn)中也觀察到了類(lèi)似趨勢(shì)（盡管該試驗(yàn)主要為安全性研究，未設(shè)置對(duì)照組）。20 名參與者中有 6 人在抗體輸注后 48 周內(nèi)維持病毒抑制，其中 4 人停用治療藥物超過(guò)一年。

干預(yù)措施實(shí)施兩年半后，仍有 1 人未服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；另有 2 人雖保持病毒控制，但因個(gè)人和后勤原因最終選擇恢復(fù)治療。

目前尚不清楚病毒何時(shí)可能反彈，因此研究人員對(duì)將這些參與者稱(chēng)為 “功能性治愈” 持謹(jǐn)慎態(tài)度。但顯然，抗體能夠誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)主動(dòng)對(duì)抗病毒：它們附著在受感染細(xì)胞上，向免疫細(xì)胞發(fā)出 “攻擊信號(hào)”，促使其清除受感染細(xì)胞。

更重要的是，研究人員認(rèn)為，抗體引發(fā)的免疫反應(yīng)可能還會(huì)激活一種名為 CD8+ T 細(xì)胞的免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞隨后會(huì)主動(dòng)追蹤并清除 HIV 感染細(xì)胞。這一過(guò)程可能形成 “免疫記憶”，即便抗體消失，人體仍能持續(xù)控制 HIV。

這種免疫控制狀態(tài)與一小部分（不到 1%）被稱(chēng)為 “精英控制者” 的 HIV 感染者的情況相似。這類(lèi)人群無(wú)需抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物即可抑制 HIV，將病毒主要限制在小型病毒庫(kù)中。

約翰斯?霍普金斯醫(yī)學(xué)院傳染病專(zhuān)家喬爾?布蘭克森（Joel Blankson）表示，這些試驗(yàn)幫助部分參與者實(shí)現(xiàn)了類(lèi)似狀態(tài)，這一結(jié)果令人振奮。

他同時(shí)也是 2024 年《免疫學(xué)年度評(píng)論》中一篇關(guān)于 HIV 自然控制者研究論文的合著者。“這可能會(huì)讓我們找到更有效的方法，讓更高比例的患者實(shí)現(xiàn)緩解。”

科學(xué)家們已經(jīng)明確的是，若感染者在感染后不久便開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（此時(shí)其免疫系統(tǒng)仍完好無(wú)損，病毒庫(kù)規(guī)模較小），實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒控制的可能性更高。

但即便是那些在感染多年后才開(kāi)始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的人群（即慢性感染者），也有可能實(shí)現(xiàn)治療后病毒控制。“只是這種情況發(fā)生的概率較低，” 布蘭克森說(shuō)，“因此，這些研究中采用的策略或許也適用于慢性感染者。”

RIO 試驗(yàn)的一項(xiàng)特別重要的發(fā)現(xiàn)是，抗體還能對(duì)隱藏在部分細(xì)胞中的休眠 HIV 產(chǎn)生影響。這些病毒庫(kù)是導(dǎo)致患者停藥后病毒反彈的根源，而此前人們認(rèn)為抗體無(wú)法觸及它們。研究人員推測(cè)，被抗體激活的 T 細(xì)胞能夠識(shí)別并清除那些表面僅表達(dá)微量 HIV 的潛伏感染細(xì)胞。

與此同時(shí)，F(xiàn)RESH 試驗(yàn)通過(guò)加入另一種名為維薩托利莫德（vesatolimod）的藥物，更直接地靶向頑固的 HIV 病毒庫(kù)。該藥物旨在刺激免疫細(xì)胞對(duì) HIV 威脅做出反應(yīng)，并有望 “喚醒” 隱藏的休眠 HIV 顆粒。一旦這些病毒被激活，免疫系統(tǒng)就能在抗體的幫助下識(shí)別并清除它們。

“FRESH 試驗(yàn)的結(jié)果令人振奮，” 恩東古表示，“因?yàn)檫@可能表明該方案在一定程度上是有效的。但由于這是一項(xiàng)小型研究，顯然還無(wú)法得出確鑿結(jié)論。” 他的團(tuán)隊(duì)仍在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析。

恩東古計(jì)劃在獲得資金后，開(kāi)展一項(xiàng)規(guī)模更大、以南非為基地的試驗(yàn)，將慢性感染者納入研究范圍。與此同時(shí)，菲德勒的團(tuán)隊(duì)正在為 RIO 試驗(yàn)招募第三組參與者，以探索在輸注抗體前延長(zhǎng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療暫停時(shí)間，是否能引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

英國(guó)另一項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn) AbVax 將在抗體治療的基礎(chǔ)上加入一種 T 細(xì)胞刺激藥物，觀察其是否能增強(qiáng)抗體的長(zhǎng)效疫苗樣效果。“將不同方法結(jié)合可能會(huì)激活免疫系統(tǒng)的不同部分，這或許是未來(lái)的發(fā)展方向，” 菲德勒說(shuō)，她同時(shí)也是該研究的聯(lián)合首席研究員。

本文HIV定點(diǎn)醫(yī)院-PACCLINIC太診國(guó)際醫(yī)院贊助發(fā)布