3項(xiàng)關(guān)于HIV功能性治愈研究：聯(lián)合免疫療法可能幫助T細(xì)胞對(duì)抗HIV

在世界艾滋病日，《自然》雜志發(fā)布了一系列關(guān)于HIV功能性治愈研究的新細(xì)節(jié)，包括一名通過干細(xì)胞移植和一項(xiàng)聯(lián)合免疫療法試驗(yàn)而康復(fù)的男子。艾滋病研究通常在首次在科學(xué)會(huì)議上發(fā)表后一年或更長(zhǎng)時(shí)間，才在同行評(píng)審期刊上發(fā)表。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以抑制HIV復(fù)制，只要治療持續(xù)，病毒會(huì)將其遺傳藍(lán)圖植入人體細(xì)胞DNA，建立一個(gè)藥物無(wú)法觸及且通常免疫系統(tǒng)看不見的持久儲(chǔ)存庫(kù)，使真正的治愈幾乎不可能。但實(shí)驗(yàn)性方法可能有助于延緩或限制治療中斷后的病毒反彈。

干細(xì)胞治療

第一份報(bào)告是對(duì)“下一個(gè)柏林患者”的分析，他是一名通過干細(xì)胞移植治療癌癥后治愈HIV的男子。與最初的柏林患者蒂莫西·雷·布朗及另外六名在接受兩份罕見突變CCR5-delta32（阻止HIV進(jìn)入CD4 T細(xì)胞）的干細(xì)胞后仍處于緩解期的人不同，這位匿名德國(guó)男子從僅攜帶一份突變的捐獻(xiàn)者那里獲得了干細(xì)胞。

該男子于2015年接受了急性骨髓性白血病的移植手術(shù)，并于2018年停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。他現(xiàn)在已經(jīng)緩解了六年多。他仍然存在無(wú)法檢測(cè)的血漿、HIV、RNA病毒載量，以及外周血細(xì)胞或腸道組織中似乎沒有明顯的復(fù)制能力病毒。更重要的是，他的HIV特異性抗體和T細(xì)胞反應(yīng)正在下降或消失，這表明可能已經(jīng)沒有剩余病毒可以激活免疫系統(tǒng)。正如最近歐洲艾滋病大會(huì)所述，他在移植時(shí)具有較高的抗體依賴性細(xì)胞毒性，這可能有助于病毒儲(chǔ)存庫(kù)的清除。

“這些結(jié)果表明，CCR5-delta32介導(dǎo)的HIV耐藥性并非持久緩解的關(guān)鍵，強(qiáng)調(diào)了有效減少病毒儲(chǔ)存在HIV治愈策略中的重要性，”Charité醫(yī)學(xué)大學(xué)的Christian Gaebler醫(yī)學(xué)博士及其同事總結(jié)道。

道過該病例。媒體報(bào)道最近《自然》雜志的論文稱他是第七位干細(xì)胞移植后康復(fù)的人，但此后又有三人加入這一獨(dú)家行列，使得這一數(shù)字達(dá)到10人。

復(fù)雜免疫療法

第二份《自然》報(bào)道深入分析了一項(xiàng)復(fù)雜功能治愈試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，旨在誘導(dǎo)停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物患者的治療后控制。該試驗(yàn)結(jié)合了治療疫苗、兩種廣泛中和抗體（bnAbs，10-1074和VRC07-523LS）以及l(fā)efitolimod，一種Toll樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑，能增強(qiáng)免疫反應(yīng)并可能引誘HIV現(xiàn)身。2022年，POZ發(fā)表了Tom Perrault關(guān)于他參與該研究的文章。

在2023年逆轉(zhuǎn)錄病毒與機(jī)會(huì)性感染會(huì)議（CROI）上，Peluso 及其同事報(bào)告稱，10名參與者中有7名在中斷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后出現(xiàn)病毒反彈延遲至低于預(yù)期水平的現(xiàn)象。其中6人最終在數(shù)月后病毒量上升——相比正常的反彈周期為幾周——但有一名參與者停藥超過18個(gè)月。

這名患者因個(gè)人原因曾一度重新服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，但四年后已停藥，并保持病毒控制。研究人員仍在跟蹤該參與者，并“試圖弄清楚到底發(fā)生了什么”。

次年，在CROI 2024上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步展示了較高的bNAb暴露與病毒反彈的后續(xù)相關(guān)。但低病毒水平并非僅由bnab易感性引起，這表明抗HIV免疫功能的變化可能起到了一定作用。

在《自然》期刊的論文中，他們報(bào)告稱，在無(wú)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的情況下，激活的CD8殺傷T細(xì)胞在回彈病毒反應(yīng)早期的強(qiáng)力擴(kuò)增與較低的病毒載量相關(guān)。強(qiáng)效的HIV特異性CD8細(xì)胞反應(yīng)是精英控制者的標(biāo)志，他們無(wú)需治療即可自然控制病毒。他們總結(jié)道：“這些數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合免疫療法方法可能通過減緩回彈和改善CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，有效誘導(dǎo)HIV的持續(xù)控制。”

“事實(shí)證明，控制者體內(nèi)的T細(xì)胞在遇到病毒后能夠顯著增大，”合著者Rachel Rutishauser醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士在UCSF新聞稿中表示。“就像它們?cè)诘饶繕?biāo)一樣，有點(diǎn)像貓準(zhǔn)備撲向老鼠。”魯?shù)俳B澤告訴POZ，雖然病毒反彈延遲是預(yù)期直到bnAbs失效或病毒產(chǎn)生耐藥，但較慢的反彈速度以及能維持低病毒載量（低于1000到2000份）數(shù)月的能力表明免疫療法有額外效果。

佩羅是六名病毒反彈延遲的參與者之一。幾個(gè)月緩解后他開始抱有希望，但停藥五個(gè)月后，他的病毒量又開始上升。

佩羅告訴《舊金山紀(jì)事報(bào)》，“沒人說(shuō)過這會(huì)成功——事實(shí)上，他們告訴我這可能行不通。”“我有機(jī)會(huì)嘗試治愈這病。當(dāng)然，我會(huì)去做的。除非有人像我那樣做，否則他們治不好這個(gè)病。有機(jī)會(huì)獲得治愈，并且知道我的參與可能帶來(lái)它——這真是太棒了。”

T細(xì)胞干性

第三篇《自然》雜志的報(bào)告由麻省理工學(xué)院布賴厄姆分校的拉貢總醫(yī)院博士和大衛(wèi)·柯林斯博士及其同事撰寫，也考察了接受實(shí)驗(yàn)性bnAbs 3BNC117和/或10-1074后與病毒控制相關(guān)的T細(xì)胞特性。在四項(xiàng)治療中斷試驗(yàn)中，多達(dá)22%的參與者在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后至少能控制HIV幾個(gè)月。

研究人員分析了12名參與者的數(shù)據(jù)——其中5人病毒迅速反彈，7人延遲反彈，其中一人維持低水平病毒數(shù)年——發(fā)現(xiàn)治療后控制與干預(yù)前優(yōu)異的HIV特異性CD8細(xì)胞增殖能力、干細(xì)胞樣記憶表型以及定位和殺死HIV感染CD4輔助T細(xì)胞的能力相關(guān)。bnAb給藥后CD8細(xì)胞的“干性”進(jìn)一步提升。與CD8細(xì)胞干相關(guān)的分子特征包括代謝適應(yīng)度的提升和疲勞的減少。研究作者總結(jié)道：“這些結(jié)果識(shí)別了干預(yù)后控制前的免疫特征，為開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持久HIV緩解的聯(lián)合免疫療法提供依據(jù)。”

研究作者總結(jié)道：“這些結(jié)果識(shí)別了干預(yù)后控制前的免疫特征，為開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持久HIV緩解的聯(lián)合免疫療法提供依據(jù)。”

關(guān)于聯(lián)合免疫療法試驗(yàn)，Deeks告訴POZ：“我們應(yīng)該將這項(xiàng)研究放在最近出現(xiàn)的幾項(xiàng)小型研究的背景下。在這些研究中，在合適的時(shí)間給予合適的人群的抗體，大約能在25%的病例中實(shí)現(xiàn)部分病毒控制。通過添加疫苗，這一比例翻了一番多。”

盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，研究作者表示，仍需更多工作來(lái)弄清楚為何部分人能夠?qū)崿F(xiàn)至少部分病毒控制。更重要的是，該試驗(yàn)在兩年內(nèi)進(jìn)行了約50次研究訪問，為了廣泛應(yīng)用，可能需要更精簡(jiǎn)的方案。然而，許多專家擔(dān)心聯(lián)邦預(yù)算削減會(huì)限制這類研究。

“這是治愈嗎？不可能。但這只是第一步，有點(diǎn)像我們?cè)?990年代使用過的那些非常復(fù)雜、部分有效的聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案，“迪克斯說(shuō)。“有了證據(jù)證明我們實(shí)際上至少部分能讓免疫系統(tǒng)常規(guī)地發(fā)揮它應(yīng)做的事，我們現(xiàn)在有了優(yōu)化這一方法的路徑，就像我們?cè)?jīng)和繼續(xù)在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物上所做的那樣。”