大反轉！Nature子刊：這種常見維生素代謝物，竟會抑制抗癌免疫，科學家成功找到解藥

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

樹突狀細胞（DC），是免疫系統中的“哨兵”，負責捕捉腫瘤抗原并激活殺傷性T細胞，啟動抗腫瘤免疫反應，是癌癥免疫治療的核心靶點之一。

由于其強大的抗原呈遞能力，DC被廣泛研究用于癌癥免疫治療，尤其在開發DC疫苗方面。然而，基于GM-CSF和IL-4誘導的DC疫苗雖已探索數十年，但臨床效果始終有限。這表明，可能存在尚未被發現的免疫耐受機制。

視黃酸（RA），是維生素A的代謝產物，在免疫系統中具有重要的調節作用。目前，尚不清楚視黃酸信號通路在DC功能中的作用。

2026年1月5日，普林斯頓大學康毅濱研究團隊在"Nature Immunology"期刊上發表了一篇題為" Targeting autocrine retinoic acid signaling by ALDH1A2 inhibition enhances antitumor dendritic cell vaccine efficacy "的研究論文。

研究顯示，在GM-CSF與IL-4誘導的DC分化過程中，DC會表達視黃酸合成酶ALDH1A2，并產生視黃酸，而這種內源性分泌視黃酸的信號會抑制DC的成熟和抗原呈遞能力，從而限制了其抗癌能力。

此外，研究團隊成功開發出口服小分子抑制劑KyA33，其可高效抑制ALDH1A2，不僅顯著增強DC疫苗的抗癌能力，還可作為單一口服藥物，顯著抑制腫瘤生長，并增強腫瘤內DC的免疫激活狀態。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊通過體外細胞培養和體內動物模型實驗，分析了ALDH1A2在樹突狀細胞功能中的作用，并開發了小分子抑制劑KyA33，以及驗證了其對樹突狀細胞功能的增強作用。

結果發現，GM-CSF和IL-4誘導分化的樹突狀細胞會表達ALDH1A2，并產生視黃酸，這種內源性信號會抑制樹突狀細胞的成熟和抗原呈遞能力，從而限制了其抗癌能力。

進一步分析發現，通過基因敲除或抑制ALDH1A2，可阻斷視黃酸產生，顯著增強樹突狀細胞的成熟、抗原呈遞能力，以及激活T細胞的能力。

基于此，研究團隊開發出一種新型口服小分子抑制劑KyA33，其具有高效、高選擇性優勢，可同時靶向ALDH1A2與ALDH1A3，藥理學特性良好，且無明顯毒副作用。

值得一提的是，進一步驗證發現，KyA33不僅能提升DC疫苗的抗癌能力，還能作為單一口服藥抗癌。

KyA33可增強DC疫苗的療效，并能單藥抗癌（圖：論文截圖）

實驗結果顯示，用KyA33處理DC疫苗，可顯著增強其抗原呈遞能力和T細胞激活能力，在黑色素瘤模型中，顯著抑制腫瘤生長，并延長小鼠生存期。

作為單藥治療，口服KyA33可直接抑制腫瘤微環境中ALDH1A2活性，增強腫瘤內DC的免疫激活狀態，顯著抑制腫瘤生長。

研究還發現，KyA33還能優化腫瘤免疫微環境，減少免疫抑制性巨噬細胞的生成。

總而言之，這項研究不僅揭示了視黃酸信號在樹突狀細胞功能調控中的關鍵作用，還開發了具有臨床應用潛力的雙靶點抑制劑，為改善DC疫苗療效和開發新型腫瘤免疫療法提供了新策略。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02376-4

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