Cell子刊：中山大學高艷鋒團隊開發雙特異性多肽-納米酶偶聯物，雙管齊下協同抗腫瘤

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥免疫療法通過調動免疫系統來消除腫瘤，已展現出變革性的臨床前景。然而，僅有約 20% 的患者能夠產生持久的治療響應，這受到腫瘤內在的適應性抗性和腫瘤微環境（TME）內免疫抑制細胞網絡的限制——首先，腫瘤細胞內在的 PD-L1 上調通過持續激活 PD-1/PD-L1 信號軸導致 T 細胞耗竭。同時，免疫抑制性髓樣細胞浸潤，通過細胞因子級聯反應和代謝競爭等方式積極抑制細胞毒性 T 細胞的浸潤。

因此，有效的治療策略必須在增強 T 細胞功能的同時，減少免疫抑制細胞的浸潤，以協調抗腫瘤免疫反應。

2026 年 1 月 21 日，中山大學藥學院（深圳）高艷鋒團隊在 Cell 子刊Cell Repotrs Medicine上發表了題為：Design of a bispecific peptide-nanozyme conjugate for cancer immunotherapy 的研究論文。

該研究設計了一種腫瘤靶向的雙特異性多肽-納米酶偶聯物（bispecific peptide-nanozyme conjugate，BsPNEC），BsPNEC集成了腫瘤靶向遞送、磁共振成像（MRI）對比功能以及對強效抗腫瘤作用，從而提出了一種同時改變免疫抑制性腫瘤微環境并增強 T 細胞免疫反應的協同免疫治療策略。

盡管癌癥免疫療法取得了諸多進展，但其臨床療效仍受到免疫抑制性腫瘤微環境的限制，其中包括 PD-L1 介導的 T 細胞功能障礙，以及 CXCL8 驅動的髓系細胞募集。

為解決腫瘤微環境中免疫抑制細胞浸潤和 T 細胞功能障礙的雙重瓶頸問題，研究團隊首先繪制了 CXCL8 與 CXCR1/2 相互作用界面的結構圖，以此為依據制定了結構導向策略。基于這些見解，研究團隊設計了一種靶向 CXCR1/2 的先導多肽，并通過依次采用多肽截斷、反向異構化和定點誘變的方法，對其穩定性和結合親和力進行了迭代優化，最終得到了一種抗蛋白水解的 D 型多肽——q6w。

為了進一步增強 T 細胞介導的免疫反應，研究團隊將 q6w 與他們之前篩選出的一種 PD-L1 阻斷多肽連接為一種嵌合多肽——qGA。這種雙特異性多肽通過同步抑制免疫抑制細胞募集（通過破壞 CXCL8-CXCR1/2 信號軸）和重新激活 T 細胞功能（通過阻斷 PD-1/PD-L1 免疫檢查點），實現腫瘤微環境的協同重編程。

為了進一步增強 CD8+ T 細胞的浸潤，研究團隊將qGA與Fe3O4納米酶偶聯，生成了一種腫瘤靶向的雙特異性多肽-納米酶偶聯物（bispecific peptide-nanozyme conjugate，BsPNEC）。

關鍵的是，BsPNEC將 CXCR1/2/PD-L1 阻斷與納米酶驅動的 cGAS-STING 激活相結合，其中 Fe3O4 在腫瘤微環境中催化 H2O2 轉化為活性氧（ROS），從而誘導線粒體 DNA 釋放，進而促進樹突狀細胞活化和 T 細胞遷移。BsPNEC平臺集成了腫瘤靶向遞送、磁共振成像（MRI）對比功能以及對腫瘤生長的強力抑制作用。

該研究的亮點：

• 雙特異性 D 型多肽靶向 PD-L1 和 CXCR1/2 以對抗腫瘤免疫抑制；

• Fe3O4 納米酶通過活性氧激活 cGAS-STING 通路以增強 CD8+ T 細胞的腫瘤浸潤；

• 雙特異性多肽-納米酶偶聯物（BsPNEC）集腫瘤靶向的磁共振成像與免疫治療于一體；

• BsPNEC 在抗 PD-L1 耐藥的胰腺癌模型中表現出有潛力的治療效果。

總的來說，該研究提出了一種協同免疫治療策略，該策略可同時改變免疫抑制性腫瘤微環境，并增強 T 細胞免疫反應。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00641-X