穿越血腦屏障！數百款小分子新藥正在臨床開發，帕金森病等患者有望迎來新曙光！

編者按：中樞神經系統（CNS）疾病由于病理機制復雜，且藥物入腦受到血腦屏障（BBB）的限制，一直被認為是藥物研發領域的重大挑戰。在這一領域，小分子療法展現出一定的優勢，并在CNS疾病治療中發揮著重要作用。當前CNS領域已有多款小分子藥物獲監管機構批準上市，此外全球范圍內還有數百項小分子新藥管線正在針對CNS疾病開展臨床研究。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德已構建起完善的CNS能力體系，覆蓋從早期篩選到IND申報的全流程。憑借豐富經驗與深厚積累，藥明康德致力于加速全球合作伙伴的CNS藥物研發進程，助力客戶早日將創新療法帶給患者。

在醫藥領域，CNS藥物研發一直被視為最具挑戰性的領域之一。其主要障礙在于BBB——這一高度選擇性的生理“守門人”僅允許分子量約在400–600 Da以下的脂溶性分子被動擴散進入大腦。正因如此，藥物在腦內的遞送效率往往受限，導致療效不足；如果提高用藥劑量，藥物在其他器官和組織中的非靶向分布又會引發更多副作用。

盡管困難重重，但監管機構已在CNS領域先后批準多款小分子藥物的臨床批件或上市，凸顯了小分子療法在CNS治療中的重要作用。憑借較低的分子量，它們更容易穿透BBB；再加上固有的藥代動力學優勢以及較高的口服生物利用度，使小分子藥物成為CNS疾病治療的重要選擇。除已上市的療法外，目前還有數百項CNS疾病小分子新藥管線處于臨床開發階段，涵蓋帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥（ALS）等一系列重大疾病。

圖片來源：123RF

2025年小分子新藥治療CNS疾病迎新進展

2025年以來，治療CNS疾病的小分子新藥管線取得一系列新的臨床進展，適應癥涵蓋帕金森病、阿爾茨海默病、ALS、癲癇、精神分裂癥、腦卒中等等。

其中，有藥物向監管機構遞交上市申請，有望在不久的將來造福患者。比如，9月，艾伯維（AbbVie）宣布已向FDA提交在研小分子tavapadon的新藥申請（NDA），用于帕金森病治療。Tavapadon是一種新型選擇性多巴胺D1/D5受體部分激動劑，被開發為每日一次口服療法。通過選擇性地激活黑質紋狀體通路上的D1/D5多巴胺受體，tavapadon有可能提供適當的多巴胺信號平衡以改善運動控制，同時避免D2/D3過度刺激，這被認為是當前多巴胺激動劑許多副作用的原因。

多款新藥治療阿爾茨海默病（AD）、癡呆等神經退行性疾病迎來新進展。比如，7月，Cognition Therapeutics公司公布其在研小分子藥物zervimesine（CT1812）在針對路易體癡呆（DLB）患者的臨床試驗中取得積極結果。分析顯示，該療法使DLB患者在認知指標上改善91%。Zervimesine是一款在研每日一次口服的sigma-2受體（S2R）調節劑，可穿越血腦屏障，用于治療中樞神經系統疾病。

再如，9月，Anavex Life Sciences公布了其用于治療早期AD的在研小分子藥物blarcamesine的2b/3期研究最新結果。在主要認知終點ADAS-Cog13（阿爾茨海默病研究中用于測量認知功能和追蹤疾病進展的標準化神經心理學測試）上，與安慰劑相比，blarcamesine治療48周后認知下降減少了84.7%。Blarcamesine是一款每日口服一次的小分子SIGMAR1激活劑。SIGMAR1是在自噬過程中起到重要作用的膜蛋白。通過激活SIGMAR1，blarcamesine可以誘導自噬作用，清除細胞中積累的錯誤折疊蛋白，改善細胞的健康和生存。

同月，Galimedix Therapeutics宣布，其在研口服小分子GAL-101的1期臨床試驗順利完成。該產品耐受性良好，臨床安全性確立，未觀察到淀粉樣蛋白成像異常（ARIA）或其他嚴重不良事件（SAEs）。與臨床前研究結果一致，GAL-101能夠有效穿越血腦屏障，其藥代動力學（PK）特征也為推動其口服劑型進入阿爾茨海默病2期臨床試驗提供了有力支持。GAL-101通過靶向錯誤折疊β淀粉樣蛋白（Aβ）單體，阻止有毒Aβ寡聚體和原纖維的形成。

除此之外，其余在CNS疾病領域取得新進展的小分子新藥還包括：

12月，Praxis Precision Medicines宣布，其在研小分子藥物relutrigine在EMBOLD研究注冊隊列中取得積極結果，該研究納入了攜帶

SCN2A

SCN8A

再如，11月，Spinogenix公布了在研小分子療法SPG302首次用于ALS患者的一項2a期臨床試驗的積極頂線結果。分析顯示，在治療結束時，82%的SPG302組患者表現為功能下降速度穩定或改善；與PRO-ACT數據庫的歷史對照相比，這些患者在6個月隨訪中平均功能下降速度降低約76%。SPG302是一款每日一次口服小分子藥物，有望恢復突觸功能，從而有潛力穩定甚至逆轉認知及運動功能的下降。突觸是神經元之間的關鍵連接，使人能夠思考、規劃、記憶和控制運動。

同月，拜耳（Bayer）宣布其在研小分子口服FXIa抑制劑asundexian于全球3期臨床研究中取得積極主要結果。該研究在接受抗血小板治療、發生過非心源性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發作的患者中開展，結果顯示，每日一次50 mg asundexian較安慰劑在聯合抗血小板治療背景下可顯著降低缺血性卒中風險。拜耳計劃與全球監管機構開展溝通，為后續上市許可申請的提交做準備。Asundexian具有用于非心源性缺血性卒中患者卒中預防的潛力。

11月，紐歐申醫藥在研小分子藥物——新型選擇性M4毒蕈堿型乙酰膽堿受體正向變構調節劑(M4 PAM)NS-136完成針對精神分裂癥患者的2期臨床試驗的首例患者給藥。靶向M4受體的正向變構調節是一種創新作用機制，具有治療涵蓋精神分裂癥、阿爾茲海默病的精神癥狀或激越癥狀在內的多種精神疾病的潛力。紐歐申醫藥和麗珠醫藥正在共同開發的高選擇性小分子KCNQ2/3激活劑NS-041也在2025年迎來一系列進展：7月，該產品針對局灶性癲癇患者的2期臨床研究完成首例患者給藥；12月，該產品治療抑郁癥的臨床研究申請在中國獲批，將開展2期臨床研究。NS-041通過調節神經元興奮性發揮抗癲癇作用，同時通過調節中腦腹側被蓋區多巴胺神經元的興奮性，從而改善相關抑郁癥狀。

10月，摯盟醫藥宣布其用于治療ALS的新一代鉀離子通道開放劑CB03-154已正式啟動2/3期臨床試驗，針對ALS適應癥；9月，該產品還在中國獲批開展針對癲癇的2期臨床試驗。CB03-154為一款新一代KCNQ2/3鉀離子通道開放劑。鉀離子（K+）通道是分布廣、種類多的一類離子通道，主要參與調節神經元的興奮性及動作電位發放的頻率和振幅，其功能失調與癲癇、ALS、重度抑郁等多種中樞神經系統疾病相關。

2月，InFlectis BioScience宣布在一項臨床2a期試驗中，其在研口服小分子療法IFB-088具有良好安全性，并展現用以治療延髓性肌萎縮側索硬化癥（bulbar-onset ALS）的初步潛在療效。在意向治療（ITT）人群中，根據ALS功能評分量表（ALSFRS）的評估顯示，IFB-088組患者表現出較低的功能衰退趨勢。本次臨床試驗還證實，IFB-088治療延髓性肌萎縮側索硬化癥的機制涉及綜合應激反應和氧化應激通路。IFB-088能夠選擇性地抑制eIF2α的去磷酸化，從而可增強綜合應激反應，為細胞提供對抗各種應激（包括神經退行性疾病標志——內質網應激）的保護屏障。

除了上述進展，2025年以來，全球CNS疾病小分子新藥管線還迎來其它一系列新進展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO賦能平臺助力合作伙伴加速創新療法研發

在這一持續發展的領域中，藥明康德始終堅持賦能全球合作伙伴，憑借一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，致力于加速全球合作伙伴的CNS藥物研發進程，加速創新療法的落地。

針對CNS新藥研發領域的特殊挑戰，藥明康德建立了多項CNS專屬的藥物代謝與藥代動力學（DMPK）能力。例如，其“漏斗（Funnel）”體外檢測模型展現出高度準確性，能夠有效區分可穿透血腦屏障的藥物與因被動擴散能力不足或受外排轉運蛋白影響而無法進入的藥物，幫助合作伙伴快速識別潛力候選療法，從而高效推進研發進程。

除了早期篩選，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內或鞘內給藥、微透析技術、在嚙齒類和大型動物模型中進行腦脊液連續采樣、精確解剖和分離近20種不同腦區組織，以及利用全身自顯影（QWBA）全面展示藥物在腦內的分布。這些能力不僅應用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質、寡核苷酸等大分子藥物，從早期篩選直至IND申報。

小分子藥物近期在CNS治療領域的進展，充分展現了科學創新與產業協作的力量。展望未來，藥明康德將繼續憑借一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，加速全球合作伙伴的突破性療法的研發生產，支持CNS藥物研發進步，造福全球患者。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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