帶血管的 “迷你人腦” 誕生，破解 HIV 血腦屏障難題有了新利器

近日，一項(xiàng)發(fā)表于《Scientific Reports》的研究取得了重要進(jìn)展：科學(xué)家團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建出具有血管結(jié)構(gòu)的人腦類器官（EndohBOs）。

該模型能夠更真實(shí)地模擬人體大腦的生理環(huán)境，尤其為研究HIV-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的感染機(jī)制與持久性提供了前所未有的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

盡管利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）構(gòu)建的大腦類器官已在發(fā)育生物學(xué)與疾病研究中廣泛應(yīng)用，但其缺乏血管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致內(nèi)部物質(zhì)交換受限，難以長(zhǎng)期維持生理活性，也限制了對(duì)神經(jīng)—血管相互作用的研究。

尤其是在HIV-1研究中，病毒如何跨越并破壞血腦屏障（BBB）、如何在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）下在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中持續(xù)存在，一直是亟待深入揭示的科學(xué)難題。

血管化大腦類器官是在傳統(tǒng)大腦類器官基礎(chǔ)上，引入血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成具備神經(jīng)與血管雙重結(jié)構(gòu)的復(fù)合模型。該模型不僅包含神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞等腦細(xì)胞成分，還建立起功能性的微血管系統(tǒng)，可模擬真實(shí)大腦中營(yíng)養(yǎng)輸送、氧氣交換與代謝廢物清除的過程。

這一改進(jìn)大幅提升了類器官的存活時(shí)間、組織結(jié)構(gòu)成熟度及生理相關(guān)性，使其成為研究神經(jīng)血管單元的優(yōu)選平臺(tái)。

研究團(tuán)隊(duì)采用正常hiPSCs與過表達(dá)內(nèi)皮轉(zhuǎn)錄因子ETV2的hiPSCs進(jìn)行共培養(yǎng)，通過優(yōu)化分化條件促使血管網(wǎng)絡(luò)在類器官內(nèi)自然形成。免疫熒光分析顯示，該類器官穩(wěn)定表達(dá)CD31（血管內(nèi)皮標(biāo)志）、膠原蛋白IV（基底膜成分）與GFAP（星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志），證實(shí)其成功模擬了人體神經(jīng)血管單元的關(guān)鍵特征。

為進(jìn)一步研究HIV-1感染，科學(xué)家將血管化類器官與HIV-1感染的巨噬細(xì)胞前體/單核細(xì)胞（PMPs）共培養(yǎng)，并設(shè)置ART處理組與未處理組，隨后通過p24 ELISA與qRT-PCR技術(shù)定量檢測(cè)病毒復(fù)制情況。該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)首次在具備血管系統(tǒng)的類器官中模擬了HIV-1跨越血腦屏障并感染腦內(nèi)細(xì)胞的病理過程。

研究結(jié)果顯示，與無(wú)血管類器官相比，血管化大腦類器官顯著促進(jìn)了HIV-1感染PMPs的遷移與浸潤(rùn)。更值得注意的是，即使在ART存在的情況下，類器官內(nèi)部的病毒RNA與p24蛋白水平并未顯著降低，說明病毒在該模型中仍能維持復(fù)制活性。

這一發(fā)現(xiàn)提示，HIV-1可能借助中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的血管化微環(huán)境，形成治療難治性的病毒存留灶。

該血管化人腦類器官模型的建立，為揭示HIV-1及其他神經(jīng)嗜性病毒如何破壞血腦屏障、如何在CNS中持久存在提供了高度生理相關(guān)的研究系統(tǒng)。

未來(lái)，該模型不僅可用于闡明HIV-1相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，還可作為藥物篩選與治療策略評(píng)估的平臺(tái)，助力開發(fā)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的新型療法，最終改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后。

內(nèi)容來(lái)源：

[1] HIV最新動(dòng)態(tài)

[2]Selvam, S., Dos Reis, R.S., Wagner, M.C.E. et al. Vascularized human brain organoids as a model of the brain–peripheral axis in HIV-1 neuropathogenesis. Sci Rep (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-025-33940-5