靜吸復合全麻下腔鏡輔助食管癌患者術中惡性高熱1例

黨莎杰1 黃瑜1 趙文暉1 強準2 曾文斌1 張銳3 黨曉東1 曲音音

1陜西省腫瘤醫院麻醉科，西安 710061； 2陜西省腫瘤醫院胸外科，西安 710061； 3陜西省腫瘤醫院重癥醫學科，西安 710061； 4北京大學第三醫院麻醉科，北京 100191

國際麻醉學與復蘇雜志,2025,46(12):1289-1293 .

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20240211?01397

CASE DISCUSSION

【病例析評】

1 病例資料

1.1　病 史

患者男性，年齡69歲，身高168 cm，體重67 kg，因進食哽噎5個月、食管癌化療后4周，要求手術就診。患者5個月前無明顯誘因出現進食哽噎，以硬食為著。3個月前胃鏡檢查示：距門齒29~32 cm可見一巨大不規則環周隆起潰瘍性病變，上覆污苔；病理結果顯示：食管高?中分化鱗狀細胞癌。美國麻醉醫師協會分級Ⅱ級。術前檢查：白細胞計數3.75×109/L；白細胞計數16.14×109/L（人粒細胞刺激因子注射液皮下注射后），肝腎功能、凝血功能及心肌酶均無明顯異常。有吸煙史、前列腺手術史，家族史無特殊。術前經歷3次化療，曾因上呼吸道感染（38 ℃）暫停手術1次。

1.2　麻醉經過

患者于8:20入手術室，監護儀（型號：MP8004A，荷蘭皇家菲利浦電子公司）監測生命體征：血壓140 mmHg/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率79 次/min、脈搏血氧飽和度100%，體溫36.3 ℃。監測呼吸末二氧化碳分壓（end?tidal carbon dioxide partial pressure, PETCO2）、有創動脈血壓及動脈血氣分析。8:30全麻誘導：靜脈注射丙泊酚（生產批號：2A250110，廣東嘉博制藥有限公司）120 mg、舒芬太尼（生產批號：AB40601621，宜昌人福藥業有限責任公司）20 μg、苯磺順阿曲庫銨（生產批號：24102311，杭州澳亞生物技術有限公司）12 mg，插入37# Left雙腔氣管導管［型號：125037，柯惠醫療器械國際貿易（上海）有限公司］。麻醉機（型號：leon，德國海倫醫療股份有限公司）參數：容量控制模式，潮氣量500 ml，呼吸頻率12次/min，維持PETCO2在35~45 mmHg。全麻維持：吸入1%~3%七氟烷（生產批號：CO38241101，河北一品制藥股份有限公司），間斷注射苯磺順阿曲庫銨。9:18手術開始，行腔鏡輔助頸胸腹三切口食管癌根治術。全麻誘導后患者一直生命體征平穩，于15:50手術臨近關腹前，體溫驟升至40.8 ℃，PETCO2驟升至70 mmHg，伴血壓升高至190 mmHg/100 mmHg，心率增快至130 次/min，無肌肉僵硬及尿色變化。立即過度通氣、停止七氟烷吸入、更換鈉石灰及呼吸環路、物理降溫、控制血壓和心率，同時行動脈血氣分析、血常規、血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）、血清肌紅蛋白、細菌學等血液檢查。16:42動脈血氣分析示：pH 7.131，動脈血二氧化碳分壓64.7 mmHg，乳酸（lactic acid, Lac）7.6 mmol/L，堿剩余（base excess, BE）?8.4 mmol/L，未見惡性高熱（malignant hyperthermia, MH）典型全身肌肉僵硬表現，考慮膿毒血癥可能性大，不除外MH。手術時長442 min，失血量200 ml，尿量500 ml，輸注醋酸鈉林格液（生產批號：B24120101，湖北多瑞藥業有限公司）3 500 ml，羥乙基淀粉（生產批號：2408241，南京正大天晴制藥有限公司）500 ml。17:00更換8，17:33帶

氣管插管轉入重癥監護室（intensive care unit, ICU）。

1.3　術后情況

入ICU后予同步間歇指令通氣模式機械通氣：潮氣量460 ml，呼吸頻率18 次/min，呼氣末正壓8 cmH2O（1 cmH2O=0.096 kPa），靜脈泵注丙泊酚和芬太尼維持鎮靜鎮痛，特殊物理降溫（冰塊、冰毯、冰帽），啟動連續床旁血液凈化治療（持續14 h 30 min），體溫逐漸下降，22:00體溫降至37.5 ℃左右。19:22血清肌紅蛋白241.4 μg/L、CK 637 U/L、乳酸脫氫酶334 U/L、血鉀5.9 mmol/L。

臨床評分量表（Clinical Grading Scale, CGS）是目前最常用的MH臨床診斷方法[1]：≥50分，6級，幾乎肯定；35~49分，5級，很可能。本例患者具有的MH臨床表現包括：血清肌紅蛋白>170 μg/L，二氧化碳分壓>60 mmHg（控制呼吸），體溫快速升高，竇性心動過速，BE ?8.0 mmol/L，pH<7.25，血清CK升高。臨床評分為48分，高度懷疑MH。

因丹曲林鈉獲取困難，此例患者未予注射丹曲林鈉。在ICU經過呼吸支持、物理降溫、連續血液凈化治療、糾正酸中毒及電解質紊亂、補液、利尿、抗感染等對癥治療，患者體溫逐漸下降至37.5 ℃，期間體溫最高39.1 ℃，經物理降溫均可恢復正常。因本例患者不能排除膿毒血癥，術后復查感染指標升高，白細胞計數19.79×109/L，中性粒細胞計數18.24×109/L，C反應蛋白44.01 mg/L，降鈣素原5.380 μg/L，真菌（1,3）?β?D葡聚糖 108.566 ng/L，提示合并感染，因此于術后第1天開始給予美羅培南和去甲萬古霉素抗感染，持續治療7 d。術后3 d，患者逐漸好轉，血清CK、肌紅蛋白水平緩慢下降，順利拔除氣管導管。術后5 d，血清CK下降至261 U/L、肌紅蛋白下降至49.8 μg/L。術后6 d，白細胞、C反應蛋白及降鈣素原等指標下降。術后3 d拔除氣管導管，術后4 d病情平穩，轉回普通病房，術后51 d痊愈出院。患者術后6 d血清CK、肌紅蛋白及感染指標的變化見表1。

2 討 論

2.1　診斷分析

MH為一種罕見的常染色體顯性遺傳病，是目前所知唯一由麻醉用藥引起圍手術期死亡的疾病。多個基因位點突變與之有關，由藥物觸發，以骨骼肌代謝紊亂、橫紋肌溶解、突發性高熱和高代謝狀態為特征[2]。起病急、進展迅速、病死率高，發達國家報道的病死率在5%~10%，但中國MH病死率為73.5%[1]。

MH是由麻醉藥物觸發的以骨骼肌高代謝綜合征為特征的一種常染色體顯性遺傳病。兒童（1∶15 000）發病率高于成年人（1∶50 000），男性多于女性[3]。多發生于應用鹵化吸入麻醉藥和（或）去極化神經肌肉阻滯藥琥珀酰膽堿之后，氯胺酮、利多卡因、氟哌啶醇等藥物也有過報道；此外，高強度訓練、高熱導致的高代謝狀態等非藥物因素也可誘發MH[2]。MH在麻醉過程中及術后早期（術后24ｈ內）均有可能發生。根據臨床表現，MH可分為4種類型，即爆發型、咬肌痙攣型、晚發作型和單一橫紋肌溶解型。其中爆發型具有典型的臨床表現，即臨床通常所指的MH，至少包括以下癥狀體征中的3種：心臟癥狀、酸中毒、高碳酸血癥、發熱、肌肉強直[4]。MH診斷主要包括：金標準咖啡因?氟烷離體骨骼肌收縮試驗和藍尼定受體?1（ryanodine receptor?1, RYR1）基因突變位點篩查，但目前國內少有醫院具備相應條件，因此CGS是最常用的臨床診斷方法[5]。由于該患者術前訪視未發現MH高危因素，術前也未做基因檢測，麻醉計劃及應急預案并未做特殊準備，患者于手術中突然出現PETCO2升高、體溫升高、心率升高等，初步考慮膿毒血癥，待排MH，予以過度通氣、停止七氟烷吸入、物理降溫等對癥治療。同時血清CK、肌紅蛋白進行性上升，CGS評分為48分，高度懷疑MH。進一步啟動連續血液凈化、糾正酸中毒及電解質紊亂、補液、利尿、抗感染等治療，患者癥狀逐漸好轉。由于本例患者整個病程中均未出現典型肌肉僵硬征象，早期診斷MH難度較大，我們推測本例患者發生MH的誘發因素可能為吸入鹵化吸入麻醉藥七氟烷。

研究證實RYR1和L型鈣通道α1亞基基因與MH易感性和骨骼肌Ca2+ 穩態的嚴重失調有關[6]。其中RYR1為MH相關的主要基因，該基因（在線人類孟德爾遺傳，OMIM數據庫：180901）位于人類染色體19q12?q13.2，約160 kb，包括106個外顯子，編碼骨骼肌肌質網鈣通道蛋白?RYR1，突變后可導致非營養不良性神經肌肉病，并與運動性橫紋肌溶解、MH、周期性癱瘓等有關[7?9]。目前研究發現RYR1基因存在90多種突變，其中30余種與MH密切相關，突變主要集中在3個熱點區：N端（35~614位氨基酸，外顯子2~18）、C端（3 916~4 973位氨基酸，外顯子90~104）及中間區域（2 163~2 458位氨基酸，外顯子39~46）[10?12]。為了進一步確定該患者是否存在基因突變，術后在北京大學第三醫院麻醉科的大力支持下，獲得患者及家屬書面同意后，留取患者外周靜脈血樣8 ml送至北京邁基諾醫學檢驗所檢測MH易感基因，高通量測序基因檢測結果顯示：RYR1基因c.7373G>A（p.Arg2458His）雜合突變。進一步對其家族成員（5名）進行基因檢測，患者的大姐、二妹及兩個女兒均攜帶相同位點的雜合突變，即RYR1基因均存在c.7373G>A（p.Arg2458His）雜合突變。患者父母已逝世，一兄一弟未做基因檢測，患者RYR1基因家系圖譜分析見圖1。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會遺傳變異分類標準與指南，該變異初步判定為致病性變異（PS4+PM5+PP3_Strong）。經檢索該變異目前已在至少20個MH易感患者中檢測到。因此，我們高度懷疑本例患者為家族遺傳性RYR1基因突變MH易感者。

2.2　治療分析

目前國內外MH指南推薦，注射用丹曲林鈉是針對MH病因的唯一特效藥物，一旦明確MH診斷，應盡早應用[13?14]。本例患者因發作突然、丹曲林鈉獲取困難，早期聯合應用物理降溫、血液凈化、抗感染等治療后，酸中毒、高熱等臨床表現很快好轉，血清CK、肌紅蛋白指標進行性下降，且沒有出現反復發作，考慮該患者MH癥狀相對輕微，未予丹曲林鈉治療。血液凈化治療有利于穩定內環境、保護腎功能，同時降溫效果確切，可控性強，是MH有效的治療措施。MH防治專家指南推薦在沒有丹曲林鈉的情況下可盡早行血液凈化。本例患者轉入ICU后及時使用了血液凈化治療，最終搶救成功，考慮血液凈化治療在救治中發揮關鍵作用。隨著2020年11月丹曲林鈉的國產化，國內MH患者的病死率大幅度降低，這是中國麻醉探索史上的又一個里程碑。中國MH防治專家組指出，我國三級甲等及區域醫療中心醫院應將丹曲林鈉納入麻醉科搶救藥品目錄，正常采購備藥，建立緊急采購預案，確保MH發生時能及時使用該藥。國產注射用丹曲林鈉的研發上市及對該類病例診療經驗的積累，將進一步提高我國對MH患者的整體救治水平，保障該類罕見病患者的圍手術期生命安全[15?16]。

本病例的成功經驗、不足之處及相關思考如下。① 本例患者因術中常規監測核心體溫和PETCO2，術中及時發現PETCO2和體溫升高，并立即采取過度通氣、停止七氟烷吸入、更換鈉石灰及呼吸環路、物理降溫等對癥處理，同時行動脈血氣分析、血常規、血清CK和肌紅蛋白、細菌學等檢查以明確病因。② 轉入ICU后除對癥治療外，及時使用血液凈化治療，這是最終搶救成功的關鍵。③ 本例患者不能排除膿毒血癥，術后復查感染指標提示合并感染，因此術后及時給予萬古霉素和美羅培南抗感染治療，也是成功的關鍵之一。④ 處理過程中也存在不足之處，在發現患者體溫和PETCO2升高后，僅進行了過度通氣、停止七氟烷吸入、更換鈉石灰及呼吸環路等措施，沒有立即更換麻醉機，應該在沒有排除MH的情況下，第一時間更換全新麻醉機，盡可能避免MH的可能誘發因素。⑤ 建議區域醫療中心醫院應將丹曲林鈉納入麻醉科搶救藥品目錄進行儲備，確保MH發生時能及時使用該藥。⑥ 本例患者為我們臨床工作敲響警鐘，麻醉醫師應于術前訪視詳細詢問患者是否有MH家族史，尤其對有中央軸空病、肌營養不良、先天性脊柱側彎以及肌肉痙攣、瞼下垂、斜視等先天性疾病患者，一定要警惕MH的發生；非MH高危人群發生MH救治成功的關鍵在于麻醉醫師對于重要臨床表現的高度警惕，術中應常規監測核心體溫、PETCO2等，仔細觀察，及時發現；一旦懷疑MH，對于多數難以獲取丹曲林鈉的醫院，應積極采取多種形式進行物理降溫、糾正電解質紊亂、血液凈化等對癥治療，有條件獲取丹曲林鈉的應盡早使用，將疾病控制于早期才是取得良好救治效果的保證；了解國家MH遠程應急系統以及就近獲取丹曲林鈉的途徑等[17]。

本例食管癌患者于全麻過程中使用鹵化吸入麻醉藥七氟烷，疑似發生MH，后經基因檢測證實其為家族遺傳性RYR1基因突變MH易感者。盡管病情復雜，但經多學科通力合作，采取對癥處理、物理降溫、血液凈化、補液、抗感染等綜合措施診治成功。

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