北京大學(xué)鄭曉峰團(tuán)隊(duì)最新Cell子刊

維甲酸誘導(dǎo)基因 - I（RIG-I，即 DDX58）通常定位于細(xì)胞質(zhì)中，并參與激活固有免疫應(yīng)答。但目前，調(diào)控其核轉(zhuǎn)位及核內(nèi)功能的分子機(jī)制尚未被完全闡明。

2026年1月15日，北京大學(xué)鄭曉峰唯一通訊在Cell Reports在線發(fā)表題為“Lactylation-driven nuclear RIG-I promoted by lactate transporter inhibitor suppresses DNA damage repair through inhibiting PARP1 activity”的研究論文。本研究發(fā)現(xiàn)，RIG-I會(huì)發(fā)生乳酸化修飾，且該修飾過(guò)程由乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF介導(dǎo)。采用乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑血根堿（syrosingopine）處理細(xì)胞后，癌細(xì)胞的乳酸外排過(guò)程被阻斷，細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度隨之升高，進(jìn)而促進(jìn)RIG-I的乳酸化修飾，并以importin8依賴的方式增強(qiáng)乳酸化RIG-I的核轉(zhuǎn)位效率。

核定位的RIG-I可與多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）發(fā)生相互作用并減弱其活性，從而抑制細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)功能。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌（LUAD）患者中，RIG-I的低表達(dá)水平與不良預(yù)后及生存率相關(guān)。血根堿處理可增強(qiáng)LUAD細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑（PARPi）的敏感性，并在LUAD小鼠模型中提升奧拉帕利（olaparib）的治療效果。綜上，本研究揭示了乳酸化修飾可驅(qū)動(dòng)RIG-I的核內(nèi)功能，使其通過(guò)抑制PARP活性來(lái)阻礙DNA損傷修復(fù)。該研究結(jié)果為血根堿與PARP抑制劑聯(lián)合用藥治療肺腺癌提供了理論依據(jù)與應(yīng)用潛力。

肺癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，肺腺癌（LUAD）占所有病例的40%。化療和放療通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷，確實(shí)是LUAD臨床治療中至關(guān)重要的途徑之一。雙鏈斷裂（DSBs）被認(rèn)為是威脅哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的最有害DNA損傷類型之一，而DNA損傷修復(fù)（DDR）對(duì)于維持基因組完整性至關(guān)重要。大量證據(jù)表明，翻譯后修飾（PTMs）在DDR中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過(guò)促進(jìn)DNA修復(fù)機(jī)制組成部分的空間招募和功能調(diào)節(jié)。

視黃酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）是一種類似RIG-I的受體，屬于細(xì)胞質(zhì)RNA解旋酶家族。作為模式識(shí)別受體，RIG-I在先天免疫中起著關(guān)鍵作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)存在RIG-I的重要亞群，這提示RIG-I可能具有不同于傳統(tǒng)認(rèn)知的新功能。有研究表明，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染后RIG-I會(huì)發(fā)生核轉(zhuǎn)位，并通過(guò)與X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白4（XRCC4）相互作用、識(shí)別逆轉(zhuǎn)錄病毒等方式，抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒整合至宿主基因組。但在其他生理?xiàng)l件下，調(diào)控RIG-I核轉(zhuǎn)位的機(jī)制及其核定位的生理功能仍有待闡明。越來(lái)越多的研究顯示，核蛋白入核的調(diào)控是由多種機(jī)制共同參與的復(fù)雜過(guò)程，其中翻譯后修飾可通過(guò)調(diào)節(jié)底物蛋白與輸入蛋白之間的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)蛋白的核轉(zhuǎn)位。鑒于已有研究報(bào)道RIG-I可發(fā)生多種具有不同調(diào)控功能的翻譯后修飾，因此有理由推測(cè)，RIG-I的核輸入機(jī)制可能與這些翻譯后修飾密切相關(guān)。

與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞主要依賴有氧糖解來(lái)滿足其代謝需求。乳酸是有氧糖酵解的代謝副產(chǎn)物，已被報(bào)道作為乳酰輔酶A的前體用于乳酸化，并在多種關(guān)鍵生物過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。但細(xì)胞內(nèi)乳酸的過(guò)度蓄積會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)環(huán)境過(guò)度酸化，不利于細(xì)胞存活與正常生理功能的維持。乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT4可促進(jìn)有氧糖酵解產(chǎn)生的過(guò)量乳酸及時(shí)排出胞外，從而避免代謝紊亂，這一功能在腫瘤細(xì)胞中尤為重要。研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞中MCT4表達(dá)水平升高與腫瘤惡性程度增加、患者預(yù)后不良呈正相關(guān)。

血根堿是一種乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1/4抑制劑，最初在臨床上被用于治療高血壓。近年來(lái)，血根堿在腫瘤治療領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值也引起了廣泛關(guān)注。考慮到血根堿具有抑制乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，因此有理由推測(cè)其可能參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的乳酸化修飾及相關(guān)生理功能。

圖形摘要（摘自Cell Reports

本研究發(fā)現(xiàn)，在RIG-I高表達(dá)的LUAD細(xì)胞中，血根堿處理可有效抑制乳酸外排。該干預(yù)措施可促進(jìn)RIG-I蛋白第518位和第657位賴氨酸發(fā)生乳酸化修飾，增強(qiáng)其與核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輸入蛋白8（IPO8）的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)RIG-I的核轉(zhuǎn)位。RIG-I入核后會(huì)抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）的酶活性，阻礙其在DDR過(guò)程中的作用，從而增強(qiáng)LUAD細(xì)胞對(duì)PARP1抑制劑奧拉帕利的敏感性。本研究結(jié)果不僅闡明了RIG-I高表達(dá)的LUAD患者預(yù)后較好的分子機(jī)制，同時(shí)也為提高LUAD治療效果的靶向治療策略提供了新的思路。

10.1016/j.celrep.2025.116854