瘧疾：古老殺手的現代博弈，從青蒿素到新疫苗的突圍戰

摘要:2023 年全球新增 2.63 億病例，撒哈拉以南非洲占比 94%。它憑借復雜的生命周期、狡猾的免疫逃逸和不斷升級的耐藥性，成為公共衛生的頑固難題。本文從瘧疾的流行現狀、瘧原蟲的 “生存智慧”、臨床兇險表現、宿主攻防博弈，到青蒿素之后的新藥與疫苗突破，用科研人的通俗視角拆解這場持續百年的 “人蟲大戰”，帶大家看清瘧疾的真面目與終結希望。

一、瘧疾：至今仍在肆虐的 “古老殺手”

說到瘧疾，很多人第一反應是青蒿素，但它從未真正遠去。2023 年，全球 83 個瘧疾流行國報告了 2.63 億病例，56.9 萬人因此死亡，其中大部分為非洲 5 歲以下兒童。

撒哈拉以南非洲是 “重災區”，尼日利亞、剛果民主共和國等 5 國貢獻了全球一半以上病例；東南亞則面臨多重耐藥的威脅，柬埔寨、泰國等地已出現對青蒿素部分耐藥的瘧原蟲；中國雖已實現瘧疾消除，但輸入性病例仍需警惕。更麻煩的是，氣候變化、新冠疫情打亂了防控節奏，導致部分地區病例反彈，這場戰斗遠未結束。

圖1:瘧疾的發展階段

二、瘧原蟲的 “生存智慧”：基因組與生命周期

瘧原蟲能橫行千年，全靠一套精密的“生存策略”。它的基因組緊湊卻強大，不同種瘧原蟲（如最兇險的惡性瘧原蟲、會復發的間日瘧原蟲）基因組大小 18-30Mb，卻藏著逃避宿主免疫、適應不同宿主環境的關鍵基因。

最讓人頭疼的是它的生命周期：按蚊叮咬時，子孢子潛入人體肝臟，繁殖 6-7 天后釋放成千上萬的裂殖子，“劫持” 紅細胞瘋狂增殖。更狡猾的是，它會通過抗原變異（比如 var 基因家族編碼的 PfEMP1 蛋白）不斷更換 “偽裝”，讓免疫系統防不勝防。做科研時發現，單細胞測序技術（scRNA-seq）揭露了瘧原蟲不同發育階段的轉錄特征，為找到它的 “命門” 提供了線索。

圖2：瘧原蟲的單細胞 RNA 測序分析

圖3：惡性瘧原蟲的生命周期以及與寄生蟲發育和分化相關已知調控蛋白

三、臨床特征：從發熱到腦型瘧疾的兇險

瘧疾的癥狀不止 “打擺子”，輕重取決于瘧原蟲種類和宿主免疫力。典型表現是周期性發熱 —— 惡性瘧原蟲每 48 小時引發一次 “寒戰 - 高熱 - 出汗” 循環，這是因為它會同步破裂紅細胞，釋放大量毒素。

但兇險型瘧疾才是真正的 “致命殺手”。腦型瘧疾多見于兒童，瘧原蟲感染的紅細胞會堵塞腦部微血管，導致昏迷、腦腫脹，死亡率極高；孕婦感染后可能引發胎盤瘧疾，導致胎兒早產、低出生體重；還有急性呼吸窘迫綜合征、嚴重貧血等并發癥，稍有延誤就可能危及生命。值得注意的是，間日瘧原蟲會在肝臟形成 “休眠體”，時隔數月甚至數年復發，讓治療更具挑戰性。

圖4：巨細胞病毒病的病理生理學

圖5：瘧疾所致急性肺損傷中健康肺泡與受損肺泡的比較

四、攻防戰：宿主與瘧原蟲的博弈

瘧原蟲入侵人體的過程，就像一場精密的 “攻堅戰”。它的裂殖子會通過唾液酸依賴或非依賴途徑，利用 MSP1、EBA175 等蛋白識別紅細胞表面受體，像“鑰匙開鎖”一樣潛入細胞。

進入紅細胞后，它還會“改造”宿主細胞 —— 降解血紅蛋白獲取營養，改變細胞力學特性，讓其不易被脾臟清除。而宿主也不會坐以待斃：內皮細胞會激活炎癥反應，試圖清除感染，但瘧原蟲會通過 PfEMP1 蛋白與血管內皮受體結合，躲避免疫監視，還會形成“玫瑰花結” 聚集紅細胞，加劇微血管堵塞。這場攻防戰的結果，直接決定了病情的輕重。

圖6：參與瘧原蟲（即惡性瘧原蟲）寄生蟲侵襲紅細胞的裂殖體蛋白質

圖7：瘧原蟲侵入紅細胞的機制

圖8：內皮細胞激活以及瘧原蟲紅細胞膜蛋白 1（PfEMP1）介導的異常紅細胞的附著現象

五、免疫系統的 “反擊”：為何有的人不易中招？

長期生活在瘧疾流行區的人，往往會形成一定免疫力，這背后是免疫系統的 “持久戰” 成果。先天免疫中，巨噬細胞、樹突狀細胞會快速識別瘧原蟲，分泌 TNF-α、IL-6 等細胞因子，啟動炎癥反應控制感染。

適應性免疫則更具針對性：CD8+ T 細胞能清除肝臟中的瘧原蟲，CD4+ T 細胞輔助 B 細胞產生特異性抗體，攻擊瘧原蟲的表面抗原（如 CSP、MSP1）。但瘧原蟲的 “抗原變異” 總能避開免疫系統的識別，導致免疫力難以持久。最新研究發現，γδ T 細胞在感染中能分泌細胞因子，幫助控制病情，這為疫苗研發提供了新靶點。

圖9:瘧原蟲感染過程中的免疫反應

六、治療與挑戰：青蒿素之后，我們還有什么？

青蒿素的發現是抗瘧史上的里程碑，如今青蒿素聯合療法（ACT）仍是首選，但耐藥性已成為最大威脅。惡性瘧原蟲的PfK13 基因突變會導致青蒿素清除延遲，這種耐藥株已在東南亞擴散，非洲也出現了預警信號。

目前 FDA 批準的藥物中，蒿甲醚 - 苯芴醇、阿托伐醌 - 氯胍、伯氨喹各有優劣：伯氨喹能清除休眠體，卻可能引發 G6PD 缺乏者溶血；阿托伐醌 - 氯胍方便服用，但不適合孕婦。好消息是，新藥正在涌現 —— 西伏帕林能破壞瘧原蟲黏附，伊馬替尼（原本治癌癥）可抑制瘧原蟲激酶，Cipargamin 能快速清除寄生蟲；疫苗方面，RTS,S（Mosquirix）已獲批，R21 疫苗 efficacy 達 75%，給防控帶來新希望。

圖10：新型抗瘧疾藥物的結構

七、未來展望：終結瘧疾希望在哪里？

雖然挑戰重重，但終結瘧疾并非遙不可及?？蒲袑用妫瑔渭毎麥y序、空間轉錄組等技術能更精準解析瘧原蟲的 “弱點”，幫助開發新靶點；疫苗研發正向多階段、多抗原方向發展，同時針對傳播阻斷的疫苗也在探索中。

防控層面，整合 vector 控制（如殺蟲劑處理蚊帳、基因改造按蚊）、快速診斷、及時治療的綜合策略，已在多個國家取得成效。更重要的是，全球協作監測耐藥性、共享防控經驗，能避免局部疫情擴散。作為科研人，我相信隨著新藥、新疫苗的落地和防控體系的完善，瘧疾這個古老殺手，終將被人類徹底終結。

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