上海長征醫院骨科陳華江教授團隊提出“仿生力學調控+生物粘合”治療脊髓損傷新策略

近日，海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）骨科副主任兼頸椎外科病區主任陳華江教授團隊聯合上海交通大學袁偉恩研究員在材料科學領域知名期刊Advanced Functional Materials（影響因子IF：19分，中科院TOP一區）在線發表題為“Mussel-Inspired Hydrogel Promotes Axon Regeneration via Piezo1 Modulation and Cytoskeleton Dynamics in Synergy After Spinal Cord Injury”的原創論著。

上海長征醫院陳華江教授、胡博副教授及上海交通大學袁偉恩研究員為本文共同通訊作者，上海長征醫院主治醫師鄭根江為第一作者，楊晨主治醫師、田野副教授為共同第一作者。

研究表明，脊髓發育過程中其機械硬度在逐漸變“硬”，而這一機械信號的變化與神經元的再生能力的退化呈現出高度一致性；當脊髓損傷后，病灶局部神經瘢痕增生，機械硬度微環境硬度繼續惡化，神經元軸突在這種病理條件下其再生能力幾近于零。現有的神經生物支架多側重于負載細胞因子、小分子藥或某些具有干性的細胞，單純作為載藥系統治療脊髓損傷。而機械信號對軸突再生的調控作用常被忽視，缺乏能模擬脊髓力學特性、高效組織整合并動態引導軸突生長的神經支架系統。該研究基于此，利用仿生學理念開發可重塑力學微環境的新型水凝膠，為脊髓損傷的治療提供了全新的以機械力學切入點的全新治療策略。

一 脊髓神經元再生能力的退化與脊髓

“變硬”的一生：從發育到損傷的力學地圖

原子力顯微鏡（Atomic Force Microscopy，AFM）依次掃描新生、輕年、成年大鼠的胸段脊髓，發現脊髓彈性模量均隨年齡遞增（≈200 Pa → 1000 Pa）；完全橫斷脊髓8周后，病灶處形成高度致密的神經瘢痕，損傷中心硬度升至≈1500 Pa，這一機械性質表征為后續“軟化修復”奠定病理-力學依據。

二 仿生貽貝水凝膠精準重塑脊髓機械微環境，促進脊髓神經元軸突再生

針對上述病理學表征，陳華江教授團隊受貽貝在深海洋流中牢固黏附在濕滑巖石的生物學啟發，工程化構建了一種仿生貽貝水凝膠神經支（HAMA@CA），建立了一種可精準調控機械微環境，并具有良好組織粘附性的神經支架，通過Piezo1/RhoA/MLC力學信號通路促進神經元損傷后的軸突再生，恢復脊髓損傷后的運動及膀胱功能障礙，為脊髓損傷的治療提供了全新的治療策略。

1、 仿生神經支架的精準且可調控制的機械性能。該神經支架通過可調雙鍵耦合，可精準模擬“新生兒-輕年-成年-瘢痕”全機械剛度譜；同時，通過接枝到HAMA側鏈的兒茶酚胺，使其對新鮮脊髓組織和玻璃基底的粘附強度提升3–4倍，從而保證支架植入后與組織的整合問題。

2、 仿生神經支架通過粘合-機械協同促進神經環路再生。HAMA@CA支架在大鼠損傷8周后仍可調控局部的機械微環境，并展現出良好的“支架-組織”界面整合性；與此同時，脊髓損傷核心區域顯著發現再生的軸突、髓鞘、神經突觸再生，在解剖結構上明確了脊髓神經環路的重塑，為功能學的恢復奠定了基礎。

3、顯著改善脊髓損傷后的運動及膀胱功能。在大鼠T9脊髓完全橫斷模型后植入HAMA@CA支架，腓腸肌肌纖維、膀胱壁的肌層得到了顯著的恢復，BBB評分和步態分析也展現出良好的運動功能的恢復；對于臨床上脊髓損傷后兩大關鍵痛點（即挽救運動與自主排尿功能），展現出優良的治療效果。

4、完整的機械信號通路機制驗證。通過體內、外實驗，及轉錄組測序（Bulk RNA-seq）結果，確認Piezo1-RhoA-MLC通路介導體內硬度感知并調控神經元軸突再生：Piezo1作為“哨兵”感知神經元外界機械微環境的力學硬度變硬，并把相應的力學信號通過下游的RhoA，繼而影響軸突的細胞骨架F-actin的形態構架，抑制神經元軸突的生長。本研究第一次全環路（感知-通路-亞細胞效應結構）驗證力學信號通路對于神經元再生的關鍵作用。

作者介紹

通訊作者：陳華江

骨科副主任兼頸椎外科病區主任

主任醫師、教授，博士研究生導師

在專業上聚焦復雜重度頸椎退變性疾病、頸椎韌帶骨化癥、高危特殊節段頸椎損傷及嚴重退變側凸畸形。先后擔任中華醫學會骨科分會脊柱學組委員、中國醫師協會骨科分會頸椎專委會副組長、上海市醫師協會骨科醫師分會秘書兼委員、上海市醫學會脊柱學組副組長、AO Spine中國區主席，《中國脊柱脊髓雜志》副主編、Spine Research副主編等學術職務。

主持國家自然科學基金6項；以第一或通訊作者發表SCI收錄論文30余篇，其中IF＞10以上10篇；主編《頸椎病臨床專病結構化數據集》《數字脊柱外科學》，參編專著10余部；入選上海市領軍人才、上海市優秀學術帶頭人，獲評2024年度“上海好醫生”；以第一完成人獲上海市醫學科技獎一等獎1項，以主要完成人獲國家科技進步二等獎、上海市科技進步一等獎各1項，獲中國醫師協會骨科分會首屆“全國十佳中青年骨科醫師”獎、第三屆“仁心醫者”上海市杰出專科醫師獎；入選上海市首批健康科普引領人才，創建同名科普公眾號《陳華江科普頸腰背痛》，入選上海市健康科普品牌、上海市級醫院優秀健康科普項目等。

共同通訊作者：胡博

骨科頸椎外科病區

副主任醫師、副教授

長期從事脊柱退變性疾病的診療及新技術研發工作，研究方向為骨骼系統內感覺的鑒定及感覺神經-機器接口的構建及臨床應用研究。AO Spine國際會員、瑞士Inselspital AO fellow及中華醫學會骨科學分會脊柱微創外科學組青年委員會委員；主持國家自然科學基金面上項目2項、青年項目1項；以第一或通訊作者（含共同）Nature Communications、Advanced Science等期刊發表論文20余篇，其中IF＞10分以上12篇、單篇最高26.8分；入選上海市東方英才計劃青年項目、上海市“晨光”學者、海軍軍醫大學“學術新秀”計劃以及“啟航”“遠航”人才計劃；獲得上海醫學科技獎一等獎1項。

第一作者：鄭根江

骨科頸椎外科病區

主治醫師、講師

聚焦生物材料與脊髓損傷治療的醫工結合研究。以第一（含共同）作者發表SCI論文6篇，其中IF>10論文5篇、中科院一區4篇；申請及授權國家發明專利1項，參編專著1部，參與國家自然科學基金課題3項，入選海軍軍醫大學“啟航”人才計劃。

共同第一作者：田野

骨科頸椎外科病區

副主任醫師、副教授，碩士研究生導師

主要研究方向為頸胸腰椎退變、創傷、炎癥及畸形的診斷和治療。先后擔任中國醫藥生物技術協會計算機輔助外科分會委員、中國康復醫學會頸椎病專委會青年委員、中國研究型醫院學會骨科基礎研究學組委員、全軍骨科專業委員會骨質疏松及康復學組委員，The Spine Journal雜志中文版編委、國際矯形與創傷學會SICOT 會員及AO Spine客座講師等學術職務；承擔國家自然科學基金、上海市自然科學基金及教改課題等課題計劃9項；副主譯/參譯《頸椎外科學》及AO Spine大師叢書《頸椎退變性疾病》《椎間盤》等多部專著；以第一或通訊作者在The American Journal of Pathology，Arthritis Rheum期刊發表論文10余篇；入選上海市青年醫師培養計劃，獲評海軍軍醫大學A級教員、上海醫學會骨科分會晨光講者；以第一完成人獲2016年全軍科技進步三等獎，獲第四屆上海高校青年教師教學競賽二等獎。

來源：上海長征醫院

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