《自然》雜志發表華中農業大學顏彥教授團隊聯合研究成果

北京時間1月22日凌晨

國際學術期刊《自然》（Nature）

在線發表了華中農業大學

生物醫學與健康學院顏彥教授團隊

聯合美國紀念斯隆–凱特琳癌癥中心

Tuomas Tammela 教授團隊

合作完成的題為

“Critical role for a high-plasticity

cell state in lung cancer”的研究成果

該研究通過構建一整套高度集成的新型小鼠遺傳報告系統，首次精準定位并證實，在肺癌中存在著一類擁有“高可塑性細胞狀態”的特殊腫瘤細胞，它們連接并調控著不同細胞狀態之間的相互轉變，如同腫瘤內部的“交通樞紐”，是驅動肺癌進展、造成腫瘤細胞多樣性以及產生治療耐受的關鍵源頭。這項研究為理解癌癥可塑性的組織規律提供了全新的理論框架，也為開發靶向腫瘤細胞狀態轉換的新型治療策略奠定了重要基礎。

顏彥教授（左一）與同學們討論實驗結果（匡敏 攝）

構建新型遺傳報告系統

破解長期技術瓶頸

惡性腫瘤之所以難治療、易復發，一個根本原因是，腫瘤細胞非常“善變”——它們能在不同狀態間來回切換，從而逃避藥物等治療手段的攻擊而存活下來。

一直以來，科學界有個核心問題未被解答：在這些不斷變化的細胞狀態中，是否存在一個真正的“樞紐狀態”，抓住它就能撼動全局？

由于缺乏能夠在活體腫瘤中精準標記、長期追蹤并對特定細胞狀態進行功能干預的研究體系，該問題一直未能得到直接驗證，也成為制約該領域發展的關鍵瓶頸。

針對這一挑戰，研究團隊開發了一套新型遺傳報告系統，該系統能實現對特定腫瘤細胞狀態的原位精準標記、縱向譜系追蹤及定點特異性清除，相當于給腫瘤細胞裝上了“可追蹤芯片”和“定點清除開關”，為系統解析腫瘤細胞狀態轉換的因果關系提供了關鍵技術支撐。

用于精準標記、縱向譜系示蹤以及特異性清除高可塑性細胞狀態的新型遺傳報告系統

揭示驅動肺癌進展與耐藥的細胞新機制

利用該項報告系統，研究團隊鑒定出一類被稱為“高可塑性細胞狀態（HPCS）”的細胞群體：它們展現出驚人的“變身”能力——不僅能分化產生各種類型的腫瘤細胞，其他已分化的細胞在特定條件下也能“逆向”回歸該狀態，從而呈現出雙向、非線性的可塑性特征。

如果把腫瘤比作一張動態的“交通網絡”，不同細胞狀態就像分布于其中的不同“城市區域”，而狀態轉換則如同連接各區的“公路系統”。研究發現，HPCS并非普通節點，而是位于中心的“交通樞紐”。細胞經此樞紐，可向不同分化路徑“發車”，也可在特定條件下“回流”再次進入HPCS狀態，從而持續維持腫瘤群體的異質性與演進潛能。該發現確立了HPCS作為腫瘤細胞狀態轉換與命運決定的關鍵樞紐。

顏彥教授與同學們討論研究進展（匡敏 攝）

有趣的是，HPCS本身并非處于高度增殖狀態，而更像是一種保持“低活性預備役”的細胞群體。一旦脫離該狀態，這些細胞便會迅速啟動增殖程序，成為直接驅動腫瘤生長的“主力軍”。這一發現揭示了一種有別于傳統“癌癥干細胞”理論的新組織原則：HPCS并非直接參與腫瘤擴張的“戰斗單元”，而更像一個持續供應“高增殖潛能細胞”的“指揮中樞”，間接而持續地維持腫瘤進展。

進一步的研究表明，在腫瘤發生早期清除HPCS雖不影響腫瘤形成，卻能有效阻斷其向惡性階段演進；而在已建立的晚期腫瘤中靶向清除該類細胞，則可顯著抑制腫瘤生長。這些結果表明，HPCS不僅是肺癌由早期病變向惡性腫瘤轉變的關鍵樞紐，也是晚期腫瘤維持異質性結構與增殖能力的細胞源頭。

為徹底根治腫瘤提供全新的治療策略

研究還發現，臨床治療后殘留的、導致復發的“最小病灶”，主要就來源于這類HPCS細胞。

值得注意的是，該細胞狀態高表達一種名為uPAR（尿激酶受體）的細胞表面蛋白，這相當于為其賦予了可被特異性識別的“分子標識”。基于此，研究團隊采用靶向uPAR的“CAR-T免疫細胞”進行治療，不僅成功清除了HPCS細胞，還能顯著延緩腫瘤進展。更令人鼓舞的是，在動物實驗中，如果靶向清除這類細胞，再配合常規化療或靶向藥，幾乎能實現腫瘤的完全清除。

這一發現從功能層面挑戰了“殘留病灶不可避免”的傳統觀點，首次證實驅動治療耐受的核心細胞狀態具備可靶向性。

研究為腫瘤治療指明了一條全新的路徑：未來如果能夠靶向這個控制腫瘤“善變”能力的樞紐，就有可能從根本上抑制腫瘤進化，為預防復發、戰勝耐藥，提供全新的治療策略。

特異性消融高可塑性細胞狀態聯合化療（a）或靶向治療（b）實現對腫瘤的清除

研究還發現，HPCS的分子特征在多種實體瘤中高度保守，并與正常組織損傷修復過程中短暫出現的“再生細胞狀態”高度相似。這一發現提示腫瘤可能通過“劫持”機體固有的再生與修復程序，獲得持續進行細胞狀態轉換的能力，從而在治療壓力下不斷“進化升級”，獲得長期生存優勢。

高可塑性細胞狀態作為腫瘤內狀態轉換的“中樞節點”，驅動肺癌進展與治療耐受（本圖片由AI輔助生成）

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Chunhao Pan和Jason Chan博士為本文的共同第一作者。華中農業大學生物醫學與健康學院、生命科學技術學院、湖北洪山實驗室、農業微生物資源發掘與利用全國重點實驗室的顏彥教授與美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Tuomas Tammela教授為本文的共同通訊作者。美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Scott Lowe教授、康奈爾大學醫學院Doron Betel 教授、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心張則達博士、壯雪倩博士、李竹軒博士等對該研究作出了重要貢獻。

文 | 高雅婧

編輯 | 匡敏

審校 | 徐行 楊正蓮 杜乂旻