in vivo CAR-T大火，UCAR-T真被拋棄了？不，它只是換了身“裝備”

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2017 年，美國FDA批準(zhǔn)首款CD19自體CAR-T細(xì)胞療法（Kymriah）上市，隨后Yescarta等產(chǎn)品陸續(xù)獲批，確立了基因工程改造的T細(xì)胞在血液腫瘤治療中的臨床價值。十余年間，自體CAR-T已在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中完成關(guān)鍵注冊性研究并實現(xiàn)商業(yè)化。

然而，自體CAR-T的個體化制造模式存在難以突破的瓶頸：需從患者體內(nèi)采集 T 細(xì)胞，經(jīng)體外激活、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與擴增后回輸，生產(chǎn)周期長達(dá) 2-4 周，且制造失敗率高、成本居高不下，嚴(yán)重限制了其臨床可及性。圍繞“規(guī)?；a(chǎn)與可及性提升”這一核心命題，CAR-T技術(shù)進(jìn)入分化發(fā)展新階段，異體通用型CAR-T與體內(nèi)CAR-T成為兩大核心探索方向。

所謂異體CAR-T，即使用健康供體細(xì)胞，經(jīng)基因工程和基因編輯技術(shù)改造為現(xiàn)貨通用型CAR-T細(xì)胞（UCAR-T），從根源上解決了自體CAR-T個性化、周期長、成本高、失敗率高的痛點，具備即需即用、安全可控、成本可控的優(yōu)勢，成為CAR-T領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。

2025 年以來，阿斯利康、艾伯維、BMS、禮來等國際制藥巨頭紛紛押注體內(nèi)CAR-T（

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事實上，自體CAR-T、UCAR-T、體內(nèi)CAR-T并非“非此即彼”的替代關(guān)系，而是各有側(cè)重、分層共存。自體CAR-T的工藝不斷優(yōu)化，成本逐步下降，短期內(nèi)在血液瘤末線治療等領(lǐng)域仍具有較大的不可替代性；而UCAR-T正通過持續(xù)技術(shù)迭代在特定賽道實現(xiàn)突圍，正成為CAR-T領(lǐng)域不可或缺的重要發(fā)展方向，這一點從國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)的探索成果中也可清晰窺見。自體CAR-T尚處技術(shù)研發(fā)的早期階段，正如 20 年前的自體CAR-T或 10 年前的UCAR-T所處的開發(fā)階段，仍有很大的需完善的空間，才能實現(xiàn)臨床可及。

在此背景下，有必要對不同工程化路徑的技術(shù)成熟度與臨床階段進(jìn)行分層評估。

一、CAR-T 技術(shù)的路徑分層：三大方向的差異化博弈

從工程實現(xiàn)方式與產(chǎn)業(yè)成熟度來看，當(dāng)前CAR-T領(lǐng)域形成了三大清晰的技術(shù)路徑，三者在優(yōu)勢、局限與臨床階段上差異顯著，共同構(gòu)成細(xì)胞治療的多元發(fā)展格局，適配不同臨床場景與患者需求。

1. 自體CAR-T：商業(yè)化成熟，但瓶頸凸顯

作為目前最成熟的技術(shù)路徑，自體CAR-T以“個體化定制”為核心，已在血液腫瘤領(lǐng)域完成充分商業(yè)驗證，部分產(chǎn)品積累了 5 年以上長期生存數(shù)據(jù)，在實體瘤、自身免疫疾病領(lǐng)域也展現(xiàn)出潛在治療價值。但其局限同樣突出：生產(chǎn)周期長、成本高昂、批間差異大，且多次化療后T細(xì)胞功能受損的患者，難以采集到高質(zhì)量細(xì)胞用于制備，進(jìn)一步限制了適用范圍。

2. 體內(nèi)CAR-T：熱點賽道，但仍處早期探索

體內(nèi)CAR-T的核心優(yōu)勢是“省去體外制造環(huán)節(jié)”，通過慢病毒、AAV等病毒載體或LNP等非病毒載體，將編碼CAR的基因直接遞送至患者體內(nèi)原位生成CAR-T細(xì)胞，理論上可大幅降低治療時間與成本，提升規(guī)?；杉靶?。

但該路徑技術(shù)挑戰(zhàn)嚴(yán)峻：體內(nèi)遞送效率與細(xì)胞特異性不足，可能導(dǎo)致CAR異常表達(dá)引發(fā)不良反應(yīng)；CAR表達(dá)強度難以精準(zhǔn)控制，影響治療效果；病毒載體存在致癌風(fēng)險，LNP載體可能引發(fā)肝臟毒性；更重要的是，目前整體仍處于早期臨床探索階段，長期療效與持久性數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足，落地仍需漫長技術(shù)攻堅。

3. UCAR-T：技術(shù)迭代，筑牢核心競爭力

作為異體CAR-T的核心形態(tài)，UCAR-T采用健康供體 T 細(xì)胞，經(jīng)基因工程與基因編輯技術(shù)改造為“現(xiàn)貨通用型”產(chǎn)品，可提前批量制備、冷凍儲存，患者就診后即需即用，從根源上解決了自體CAR-T的核心痛點，具備天然優(yōu)勢。

自體CAR-T、UCAR-T、體內(nèi)CAR-T的技術(shù)路徑

早期UCAR-T曾面臨異體排斥、NK細(xì)胞介導(dǎo)的清除、體內(nèi)存續(xù)時間短等技術(shù)難題，限制了臨床應(yīng)用。但隨著CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)的突破，這些瓶頸正被逐步打破，UCAR-T已從“被動逃逸”進(jìn)入“主動防御”的技術(shù)升級新階段，成為銜接自體CAR-T成熟性與體內(nèi)CAR-T前瞻性的關(guān)鍵路徑，臨床價值正逐步得到驗證。

二、UCAR-T的技術(shù)迭代：從“被動逃逸”到“主動防御”

早期UCAR-T的核心思路的是通過敲除TCR與B2M分子，降低移植物抗宿主病（GvHD）及宿主T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥，但NK細(xì)胞對HLA-缺失細(xì)胞的清除問題，始終限制其體內(nèi)存續(xù)時間與治療效果，這也是早期UCAR-T面臨的核心痛點，制約了其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。基于B2M敲除的免疫逃逸策略，已被多項國內(nèi)外臨床實驗證實療效極其有限、開發(fā)難度極高，這或許是以該技術(shù)策略為分析藍(lán)本的相關(guān)人士對UCAR-T缺乏信心的重要原因之一。

UCAR-T要想在提升體內(nèi)持續(xù)性方面取得實質(zhì)性突破，必須在抗排異新策略的探索上實現(xiàn)突破，事實上，目前已有不少科研與企業(yè)團隊加速攻關(guān)，且取得了不俗的臨床突破。

近年來，全球UCAR-T技術(shù)迎來迭代爆發(fā)，核心方向聚焦于“免疫調(diào)控”，通過多重基因編輯優(yōu)化實現(xiàn)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變，多家企業(yè)的創(chuàng)新探索已進(jìn)入臨床驗證階段：

——“偽裝術(shù)”：Caribo公司在敲除TCR和B2M的同時，敲入編碼B2M-HLA-E融合蛋白的基因，雙重削弱患者T細(xì)胞與NK細(xì)胞對UCAR-T細(xì)胞的排斥，延長體內(nèi)存續(xù)時間；

——“反殺術(shù)”：科濟生物通過裝載抗NKG2A CAR，讓UCAR-T細(xì)胞遭遇NK細(xì)胞時實現(xiàn)“反戈一擊”，提升治療持久性；

——“增強術(shù)”：敲除TGFBR2可有效抵抗T細(xì)胞耗竭；而國內(nèi)邦耀生物實現(xiàn)進(jìn)一步突破，在敲除PD-1的同時過表達(dá)PD-L1，從代謝調(diào)控與免疫抑制雙維度優(yōu)化UCAR-T細(xì)胞功能。

尤為值得關(guān)注的是，策略性敲除HLA分子的技術(shù)創(chuàng)新，成為破解UCAR-T免疫排斥難題的關(guān)鍵——該技術(shù)可讓UCAR-T細(xì)胞在逃逸異體 T 細(xì)胞殺傷的同時，從根源上避免NK細(xì)胞活化，雙維度解決異體細(xì)胞排斥問題。在這一核心技術(shù)路線的探索中，邦耀生物自主研發(fā)的策略性敲除HLA分子相關(guān)技術(shù)，成功實現(xiàn)了UCAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的高效存續(xù)與功能發(fā)揮，成為國產(chǎn)UCAR-T技術(shù)升級的重要參考。

三、賽道突圍：自免領(lǐng)域成UCAR-T核心主場

血液腫瘤領(lǐng)域，自體CAR-T已實現(xiàn)商業(yè)化，市場趨于紅海，UCAR-T單純比拼療效難以形成差異化優(yōu)勢。而自身免疫疾病領(lǐng)域仍是未充分開發(fā)的藍(lán)海，且UCAR-T技術(shù)與之有著天生適配性：

一是患者自身T細(xì)胞質(zhì)量差，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等自身免疫疾病患者，T細(xì)胞功能本就紊亂，難以采集高質(zhì)量自體T細(xì)胞制備CAR-T；

二是UCAR-T的現(xiàn)貨屬性可提前制備、冷凍儲存，患者無需等待即可獲得治療，為治療爭取寶貴時間。

國內(nèi)企業(yè)已率先搶跑：邦耀生物、啟函生物、華夏英泰、先博生物等均已將各自UCAR-T療法推進(jìn)至自身免疫疾病的IIT或IND階段。

自身免疫疾病領(lǐng)域，正在成為UCAR-T技術(shù)證明其臨床價值的第一個關(guān)鍵戰(zhàn)場。

四、UCAR-T的核心壁壘：安全性與清淋優(yōu)化

自身免疫疾病患者免疫功能紊亂，對治療耐受性更低，CAR-T細(xì)胞回輸前的清淋強度與長期免疫恢復(fù)情況，成為評估UCAR-T成熟度的核心指標(biāo)，也是其相較于體內(nèi)CAR-T的重要優(yōu)勢。

傳統(tǒng)UCAR-T治療需依賴強效化療清淋，這為患者帶來感染、粒細(xì)胞缺乏等額外健康風(fēng)險。如今，降低清淋強度甚至實現(xiàn)“零清淋”，成為UCAR-T技術(shù)升級的重要方向：

國外企業(yè)Allogene公司在早期臨床試驗發(fā)生嚴(yán)重不良事件后，已停用了相關(guān)的清淋抗體，新的技術(shù)設(shè)計（例如 Dagger 技術(shù)）正致力于降低對清淋的依賴；Fate公司更是宣稱，通過多重基因編輯和多重基因工程修飾，有望實現(xiàn)“零清淋”。

國內(nèi)企業(yè)探索同樣走在前列，以邦耀生物的BRL-303UCAR-T為例，其通過首創(chuàng)的多重基因編輯策略，在解決傳統(tǒng)異體CAR-T排異問題的同時，也突破了對高強度清淋的依賴，其在臨床安全性與耐受性上樹立了行業(yè)新標(biāo)桿。

更值得關(guān)注的是，UCAR-T的長期安全性優(yōu)于體內(nèi)CAR-T：體內(nèi)CAR-T的病毒載體存在致癌風(fēng)險、LNP載體存在肝臟毒性，長期安全性需大量數(shù)據(jù)積累；而UCAR-T是體外精準(zhǔn)編輯、嚴(yán)格質(zhì)控的“成品藥”，每一批次都經(jīng)過全面安全性檢測，長期安全性數(shù)據(jù)更扎實、更可控，這也是其在自免領(lǐng)域的核心競爭力之一。

五、分層共存而非替代：UCAR-T的價值重構(gòu)與未來展望

自體CAR-T、UCAR-T、體內(nèi)CAR-T是基于技術(shù)成熟度、臨床需求的分層共存格局：自體CAR-T聚焦腫瘤精準(zhǔn)治療，適配病情穩(wěn)定、可等待制備周期的患者；UCAR-T重點突破可及性與標(biāo)準(zhǔn)化，在自身免疫疾病領(lǐng)域展現(xiàn)不可替代價值，適配病情緊急、無法采集高質(zhì)量自體T細(xì)胞的患者；體內(nèi)CAR-T代表長期創(chuàng)新方向，但落地仍需突破諸多瓶頸，短期內(nèi)難以替代現(xiàn)有路徑。

2026 年將成為UCAR-T臨床價值驗證的關(guān)鍵一年：Cellectis、Allogene、Caribou等國際企業(yè)計劃公布相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，相關(guān)國內(nèi)企業(yè)也將進(jìn)一步披露UCAR-T在自身免疫疾病領(lǐng)域的進(jìn)展。這些數(shù)據(jù)將讓市場對UCAR-T的風(fēng)險-收益比形成清晰認(rèn)知，推動行業(yè)進(jìn)入“數(shù)據(jù)驅(qū)動”新階段。

CAR-T技術(shù)競爭的核心，是在不同疾病場景中實現(xiàn)安全性、持久性與可及性的平衡。體內(nèi)CAR-T的熱潮，不僅沒有淘汰UCAR-T，反而推動其加速技術(shù)迭代、明確賽道定位——UCAR-T的價值，不在于取代自體CAR-T，而在于在可預(yù)見的臨床階段內(nèi)，提供一種風(fēng)險-收益結(jié)構(gòu)更清晰、可及性更高的工程化解決方案，與其他路徑互補，共同推動細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

結(jié)語

CAR-產(chǎn)業(yè)正從“技術(shù)驗證”向“平臺分化”過渡，體內(nèi)工程化與體外工程化路徑，分別代表不同的實現(xiàn)邏輯與時間維度。在這一過程中，對技術(shù)成熟度的冷靜評估與數(shù)據(jù)驅(qū)動判斷，比簡單的路線之爭更具現(xiàn)實意義。

UCAR-T的價值，或許并不在于取代自體CAR-T，而在于在可預(yù)見的臨床階段內(nèi)，提供一個風(fēng)險—收益結(jié)構(gòu)相對清晰的工程化解決方案。隨著技術(shù)持續(xù)優(yōu)化與臨床數(shù)據(jù)積累，UCAR-T必將在細(xì)胞治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位，同時相信國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)，也將憑借扎實的技術(shù)與臨床積累，引領(lǐng)這一賽道走向更廣闊的未來，讓細(xì)胞治療真正惠及更多患者。