J. Future Foods | 揮發(fā)油法尼醇作為高血壓新療法及改善高血壓大鼠血管功能的潛力

本文系Journal of Future Foods原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請授權(quán)

Introduction

心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和疾病負(fù)擔(dān)的首要原因。高血壓的發(fā)病與血管內(nèi)皮壁硬化、塌陷和狹窄等因素密切相關(guān)，可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、腎臟疾病、心肌缺血和中風(fēng)等嚴(yán)重心血管并發(fā)癥。

目前已有多種治療方法用于控制和預(yù)防動(dòng)脈壓調(diào)節(jié)機(jī)制的異常，但現(xiàn)有抗高血壓藥物大多會(huì)對機(jī)體正常穩(wěn)態(tài)平衡產(chǎn)生不利影響，并伴隨明顯副作用。研究表明，藥用植物來源的植物化學(xué)物質(zhì)具有協(xié)同作用，療效更高且副作用更小，為高血壓治療提供了極具前景的方向。

藥用植物提取的精油中約90%為萜類化合物，其生物活性主要由多樣的異戊二烯單元決定，倍半萜烯作為由3 個(gè)異戊二烯單元組成的天然化合物，在其中發(fā)揮重要作用。法尼醇是一種無環(huán)倍半萜烯醇，最初從白色念珠菌中分離得到，羅馬洋甘菊、番茄是其最主要的植物來源。已有研究證實(shí)法尼醇具有多種藥理活性，包括抗菌、抗腫瘤、抗炎和抗抑郁等，同時(shí)在抗自由基、改善血管狹窄、調(diào)節(jié)心肌收縮力、抗心律失常和抗缺血等方面也表現(xiàn)出保護(hù)作用。然而，關(guān)于法尼醇對一氧化氮（NO）耗竭引起的高血壓、血管功能障礙等異常的心臟保護(hù)作用，目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)仍較為缺乏。

本研究旨在評估法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠高血壓和血管功能障礙的潛在預(yù)防作用，并探究其潛在作用機(jī)制，同時(shí)考察法尼醇的利尿活性及其作用機(jī)制，此外還對血脂異常、高血糖、NO水平、肝臟標(biāo)志物、抗氧化酶、尿液和電解質(zhì)流失以及選定生物標(biāo)志物的mRNA基因表達(dá)等多種代謝參數(shù)進(jìn)行了評估。

Results

法尼醇在正常血壓大鼠體內(nèi)的劑量-效應(yīng)關(guān)系

給正常血壓大鼠靜脈注射不同劑量（1、5、10、25、50 mg/kg）的法尼醇后，觀察到其平均動(dòng)脈壓（MAP）和心率呈劑量依賴性降低。在50 mg/kg劑量時(shí)下降最為明顯，而載體對照組的血壓和心率無顯著變化。基于此顯著降壓效果，選擇50 mg/kg劑量的法尼醇用于后續(xù)機(jī)制研究（圖1）。

圖1 不同劑量法尼醇對正常血壓大鼠收縮壓（A）、舒張壓（B）、(MAP（C）和心率（D）的影響

鈣通道和COX在法尼醇誘導(dǎo)的正常血壓大鼠低血壓中的作用

進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，給正常血壓大鼠靜脈注射50 mg/kg法尼醇后，MAP為77.23 mmHg；與對照組相比，預(yù)先施用鈣通道阻滯劑氨氯地平（10 mg/kg）和環(huán)氧化酶（COX）抑制劑吲哚美辛（5 mg/kg）后，MAP分別顯著降低 13.42、15.68 mmHg；但預(yù)先施用NO合酶抑制劑L-NAME（20 mg/kg）和毒蕈堿受體拮抗劑阿托品（1 mg/kg）后，MAP和心率均無顯著變化（圖2）。

圖2法尼醇對不同試劑預(yù)處理的正常血壓大鼠收縮壓降低的影響

急性利尿作用

法尼醇和呋塞米的急性利尿作用總結(jié)見表1。法尼醇在正常血壓大鼠中表現(xiàn)出顯著的急性利尿作用，能顯著增加尿量及尿電解質(zhì)（鈉、鉀）流失，其利尿效果與標(biāo)準(zhǔn)藥物呋塞米（10 mg/kg）相當(dāng)。其中100 mg/kg法尼醇效果最為明顯，因此被選用于利尿作用機(jī)制研究。

表1 不同劑量法尼醇對正常血壓大鼠排尿的影響

法尼醇在L-NAME、阿托品和吲哚美辛存在下的利尿活性見表2。研究發(fā)現(xiàn)，在L-NAME、阿托品和吲哚美辛存在的情況下，法尼醇的利尿活性發(fā)生不同變化：吲哚美辛和阿托品顯著抑制法尼醇的利尿作用，表現(xiàn)為尿量減少。而L-NAME對尿量及電解質(zhì)（鈉、鉀）流失無顯著影響。

表2 法尼醇在正常血壓大鼠中利尿潛力的潛在機(jī)制

法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型的預(yù)防作用評價(jià)

在28 d內(nèi)，每日口服40 mg/kg L-NAME成功誘導(dǎo)大鼠MAP漸進(jìn)性升高，表明動(dòng)脈高血壓模型構(gòu)建成功。而施用法尼醇后，L-NAME預(yù)處理大鼠的MAP和心率顯著降低；卡托普利處理組也呈現(xiàn)類似趨勢，可阻止L-NAME誘導(dǎo)的MAP和心率升高（圖3）。

圖3 法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠MAP（A）和心率（B）的影響

在L-NAME誘導(dǎo)的高血壓組中，經(jīng)苯腎上腺素預(yù)處理的主動(dòng)脈環(huán)對乙酰膽堿的內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)減弱，表明內(nèi)皮功能障礙；而法尼醇和卡托普利處理組的血管舒張反應(yīng)得到改善（圖4）。

圖4 法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠血管功能障礙的影響

L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠在處理2 周后體質(zhì)量降低、血糖升高；而卡托普利和各劑量法尼醇處理均能顯著降低體質(zhì)量（表3）和血糖水平（表4）。在血脂方面，L-NAME組甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低（圖5），法尼醇表現(xiàn)出降脂作用，可逆轉(zhuǎn)這些變化。此外，L-NAME組血清鈉流失和尿量減少（表5、6），法尼醇和卡托普利處理可使其恢復(fù)正常。由圖6、7可知，L-NAME組血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和肌酐水平升高，提示肝腎功能受損，而法尼醇和卡托普利處理可顯著恢復(fù)這些指標(biāo)。

表3 法尼醇和L-NAME對高血壓大鼠體質(zhì)量的影響

表4 法尼醇和L-NAME對高血壓大鼠血糖水平的影響

圖5法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠甘油三酯（A）、總膽固醇（B）、高密度脂蛋白（C）和低密度脂蛋白（D）的影響

表5 法尼醇和L-NAME對高血壓大鼠血鈉水平的影響

表6 法尼醇和L - NAME對L - NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠尿量的影響

圖6法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠血清ALT（A）和AST（B）水平的影響

圖7 法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠腎素水平的影響

L-NAME處理大鼠的血清NO水平低于載體對照組，而法尼醇處理可顯著提高血清NO水平，卡托普利組也呈現(xiàn)類似效果，表明法尼醇可改善L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠血清NO水平降低的情況（圖8）。

圖8 法尼醇對L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠血清亞硝酸鹽（NO）水平的影響

L-NAME誘導(dǎo)高血壓后，大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）等內(nèi)源性抗氧化酶水平顯著降低，表明抗氧化防御機(jī)制受損；而法尼醇和卡托普利處理可顯著恢復(fù)血漿SOD和 CAT水平（圖9）。

圖9法尼醇對L-AME誘導(dǎo)的高血壓大鼠SOD（A）和CAT（B）的影響

L-NAME誘導(dǎo)的高血壓組中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（

ACE

ICAM

EDN1

eNOS

ACE

ICAM

EDN1

eNOS

Conclusion

本研究系統(tǒng)探究了法尼醇對高血壓及血管功能障礙的作用及機(jī)制，結(jié)果表明法尼醇在正常血壓大鼠中具有劑量依賴性降壓作用，50 mg/kg劑量時(shí)效果最顯著，其降壓機(jī)制可能與阻斷鈣通道和激活 COX 通路相關(guān)；同時(shí)法尼醇具有急性利尿作用，100 mg/kg劑量效果最佳，利尿作用可能涉及 COX/cAMP通路及M3受體的激活。

在L-NAME誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型中，法尼醇可有效降低升高的MAP和心率，改善血管內(nèi)皮功能障礙，其作用效果與卡托普利相似。在生化指標(biāo)方面，法尼醇能降低血糖和血脂水平，恢復(fù)血清鈉流失和尿量，改善肝腎功能指標(biāo)（ALT、AST、肌酐），提高血清NO水平及SOD、CAT等抗氧化酶活性，同時(shí)可調(diào)節(jié)相關(guān)基因（

eNOS

ACE

ICAM

EDN1

綜合來看，法尼醇通過多途徑發(fā)揮抗高血壓和血管保護(hù)作用，其機(jī)制可能包括阻斷鈣通道、激活COX通路、調(diào)節(jié)NO水平、改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)等。本研究為法尼醇作為一種潛在的抗高血壓藥物提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，然而，要將其開發(fā)為臨床治療藥物，還需進(jìn)一步開展臨床研究，以驗(yàn)證其在人體中的安全性和有效性。未來研究還應(yīng)深入探究法尼醇的心臟保護(hù)作用，從而更全面地了解其心血管保護(hù)潛力，為心血管疾病的治療提供新的思路和策略。

The potential of volatile oil farnesol as a new treatment for hypertension and improvement of vascular function in hypertensive rats

Roma Ehsana, Luciane Barbosa Pessoab, Waqas Younisac*, Wajiha Manzoora, Muhammad Nasir Hayat Malikd, Muhammad Naveed Mushtaqa, Tariq G. Alsahlie, Muryam Abdul Razzaqa, Francislaine Aparecida dos Reis Líverof, Arquimedes Gasparotto Juniorb*

a

Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, The University of Lahore, Lahore 54000, Pakistan

b

Laboratory of Cardiovascular Pharmacology, Faculty of Health Sciences, Federal University of Grande Dourados, Dourados 79.804.970, Brazil

c

Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine, New York University Grossman School of Medicine, New York 10016, USA

Faculty of Pharmacy, Capital University of Science and Technology, Islamabad 44000, Pakistan

e

Department of Pharmacology, College of Pharmacy, Al Jouf University, Sakakah 72341, Saudi Arabia

f

Laboratory of Cardiometabolic Pharmacology, Federal University of Paraná, Curitiba 81531-980, Brazil

*Corresponding authors.

Abstract

Farnesol, an acyclic sesquiterpene alcohol derived from medicinal plants, presents possible antioxidant and vasodilator effects. This study thoroughly examines the preventive impact of farnesol on NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)-induced hypertension and vascular dysfunction in rats, investigating its potential cardioprotective effect. Initially, the acute hypotensive effects of farnesol were evaluated in normotensive rats through intravenous administration, with amlodipine, L-NAME, atropine, and indomethacin used to uncover potential mechanisms. Subsequent research focused on the therapeutic effects of orally administered farnesol on hypertension and vascular dysfunction induced by L-NAME over a 4-week period. Various parameters, including blood pressure, body weight, urine characteristics, oxidative stress markers, lipid profile, serum nitric oxide levels, and gene expression, were analyzed. Farnesol demonstrated hypotensive and diuretic effects in normotensive rats, potentially through calcium channels and the cyclooxygenase pathway. In hypertensive rats, farnesol, similar to captopril, effectively lowered blood pressure and restored various biomarkers, indicating its promising potential as an antihypertensive agent.

Reference:

EHSAN R, PESSOA L B, YOUNIS W, et al. The potential of volatile oil farnesol as a new treatment for hypertension and improvement of vascular function in hypertensive rats[J]. Journal of Future Foods, 2026, 6(2): 279-291. DOI:10.1016/j.jfutfo.2024.05.015.

翻譯：張慶芬（實(shí)習(xí)）

編輯：龔藝；責(zé)任編輯：梁安琪

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)

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