《細胞》子刊：雙管齊下！同時針對兩大靶點，有望幫助改善脂肪肝纖維化

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是一種進展性肝病，可導致肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌（HCC）。肥胖、胰島素抵抗和血脂異常是其MASH發生的主要風險因素。在MASH進展中，往往會伴隨肝星狀細胞（HSCs）的活化。HSCs在健康條件下主要負責儲存維生素A和維持肝臟結構；而在代謝應激和炎癥環境下，它們會轉化為增殖性肌成纖維樣細胞，大量分泌細胞外基質（ECM）并驅動肝纖維化。

目前獲批用于治療MASH的藥物，主要靶向甲狀腺激素受體、胰高血糖素樣肽-1受體，但仍有許多患者無法從中受益。近日，《細胞-代謝》的一篇論文揭示了一種新型治療策略。研究者發現，乙酰輔酶A生成途徑中的兩個關鍵酶——ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）和乙酰輔酶A合成酶2（ACSS2）可能成為治療靶點。此外，乙酸-ACSS2-膽固醇通路在驅動HSCs活化中扮演關鍵角色，因此通過阻斷該通路就能有效減輕脂肪變性，減少肝臟纖維化。

MASH的一個標志性特征是肝臟脂肪新生（DNL）增強，其中乙酰輔酶A合成脂肪酸的途徑會顯著提升。另外，乙酰輔酶A也是膽固醇合成的主要原料。而ACLY與ACSS2是參與這兩大合成途徑的關鍵分子，臨床數據還顯示MASH患者樣本的ACLY和ACSS2表達都會出現上調。

近期，已經有研究報道了一種ACLY和ACSS2雙重抑制劑——EVT0185，在臨床前肝細胞癌模型中，它通過抑制肝細胞DNL和增強腫瘤免疫活性來減輕腫瘤負荷。而新研究進一步發現，EVT0185在體內外均能抑制肝臟脂肪變性、MASH、胰島素抵抗和肝纖維化，并直接抑制HSCs活化。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究者通過空間轉錄組學和單細胞RNA測序證實，其主要是通過調控ACSS2來抑制乙酸鹽代謝和膽固醇合成，最終實現對脂肪生成的調控。實驗顯示，EVT0185能抑制人肝切片中的脂肪新生，并阻斷TGFβ1誘導的原代人HSC活化。這些發現為MASH和肝纖維化的治療提供了新的思路，同時靶向膽固醇和乙酸鹽代謝有望成為治療這類疾病的有效策略。

題圖來源：123RF

參考資料

[1] Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185 reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH. Cell Metab. 2026 Jan 6;38(1):33-49.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2025.11.015.

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。