Cell：另辟蹊徑！魏煒/馬光輝團(tuán)隊(duì)構(gòu)建鐵蛋白“雙面膠”，破解CAR-T治療復(fù)發(fā)難題

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法在血液類癌癥中取得了令人矚目的治療效果，然而，癌細(xì)胞面對 CAR-T 細(xì)胞的殺傷，會通過抗原調(diào)變（antigen modulation）減少表面靶抗原（例如 CD19）的表達(dá)，從而逃逸殺傷，導(dǎo)致治療的耐藥性和復(fù)發(fā)，這也是 CAR-T 細(xì)胞療法面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。

給CAR T細(xì)胞裝上“導(dǎo)航”和“彈藥”：中國科學(xué)家發(fā)明“鐵蛋白雙面膠”，攻克白血病耐藥難題

2026 年 3 月 9 日，中國科學(xué)院過程工程研究所生物藥制備與遞送全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏煒研究員/馬光輝院士團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院李玉華教授團(tuán)隊(duì)及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥教授團(tuán)隊(duì)，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Ferritin aggregation cell engager for CAR T avidity engineering against refractory leukemias 的研究論文。

該研究創(chuàng)新地提出了一種兼具“細(xì)胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的連接子策略——鐵蛋白團(tuán)簇細(xì)胞連接子（ Ferritin Aggregation Cell Engager，F(xiàn)ACE ） ，它能夠像強(qiáng)力雙面膠，一端粘在 CAR-T 細(xì)胞表面，另一段抓住癌細(xì)胞，從而大幅提高 CAR- T 細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別與殺傷能力，且同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細(xì)胞，實(shí)現(xiàn) CAR- T 細(xì)胞治療與精準(zhǔn)化療的協(xié)同作戰(zhàn)。該研究為破解 CAR- T 細(xì)胞療法長期面臨的復(fù)發(fā)、耐藥等核心難題提供了全新解決思路。

CAR-T 療法的“阿喀琉斯之踵”：抗原調(diào)變

CAR-T 細(xì)胞療法通過基因工程改造 T 細(xì)胞，給它們裝上能識別癌細(xì)胞表面特定抗原的“導(dǎo)航系統(tǒng)”（CAR），從而精準(zhǔn)殺傷腫瘤。在難治性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）中，靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞療法取得了前所未有的緩解率（70%-90%），促成了多個獲批的 CAR-T 細(xì)胞療法，并為白血病治療樹立了新范例。

然而，癌細(xì)胞非常狡猾，它們會主動下調(diào)甚至完全關(guān)閉靶抗原（例如 CD19）的表達(dá)，就像披上了“隱身衣”，這使得 CAR-T 細(xì)胞失去了攻擊目標(biāo)，導(dǎo)致治療效果大幅降低，這種現(xiàn)象被稱為“抗原調(diào)變”（antigen modulation），這成為 CAR-T 細(xì)胞療法面臨的最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。

破局思路：尋找一個不變的“通用錨點(diǎn)”

既然癌細(xì)胞會改變靶抗原的表達(dá)水平，那能不能找一個它們和 CAR-T 細(xì)胞上都穩(wěn)定存在的“通用錨點(diǎn)”呢？

在這項(xiàng)最新研究中，來自中國科學(xué)院過程工程研究所、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)從臨床樣本中獲得了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)——無論何種類型的白血病（B-ALL、T-ALL、AML）細(xì)胞，還是靶向不同靶點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞，其表面都高水平表達(dá)一種名為CD71的受體，CD71 就像是一個穩(wěn)定的“通用錨點(diǎn)”。

更巧的是，CD71 的天然配體是人體內(nèi)儲存鐵的鐵蛋白（Ferritin）。于是，一個絕妙的構(gòu)想誕生了——能否以 Ferritin 為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)一個“銜接器”，一頭抓住 CAR-T 細(xì)胞上的 CD71，另一頭抓住癌細(xì)胞上的 CD71，強(qiáng)行把兩者拉近，給 CAR-T 細(xì)胞創(chuàng)造攻擊癌細(xì)胞的機(jī)會？

FACE：既是“強(qiáng)力雙面膠”，也是“隨身彈藥庫”

基于上述構(gòu)想，研究團(tuán)隊(duì)成功研制了“鐵蛋白團(tuán)簇細(xì)胞連接子”（Ferritin Aggregation Cell Engager，F(xiàn)ACE），它的設(shè)計(jì)非常精巧：

1、防“內(nèi)吞”設(shè)計(jì)：單個鐵蛋白尺寸太小，容易被細(xì)胞吞進(jìn)去，因此，研究團(tuán)隊(duì)將多個鐵蛋白交聯(lián)成約 600 納米的大尺寸顆粒，使其能穩(wěn)定“錨定”在 CAR-T 細(xì)胞表面，而不會被細(xì)胞內(nèi)化。

2、“雙面膠”功能：FACE 上的多個鐵蛋白單元可以同時結(jié)合 CAR-T 細(xì)胞和白血病細(xì)胞表面的 CD71，顯著增強(qiáng)兩者間的物理相互作用力。

3、降低激活門檻：這種強(qiáng)力的“拉近”效應(yīng)，極大地增加了 CAR-T 細(xì)胞表面 CAR 與癌細(xì)胞上殘存靶抗原的接觸機(jī)會。即使癌細(xì)胞因抗原調(diào)變導(dǎo)致抗原密度很低，F(xiàn)ACE 也能幫助 CAR-T 細(xì)胞成功激活，相當(dāng)于降低了 CAR-T 細(xì)胞的“啟動閾值”。

4、搭載化療“彈藥”：研究團(tuán)隊(duì)利用鐵蛋白內(nèi)部有籠型空腔結(jié)構(gòu)，將 FACE 升級為 FACED，成功將臨床上常用的化療藥物（例如三氧化二砷、長春新堿、柔紅霉素、阿糖胞苷等）裝載進(jìn)去，這樣一來，F(xiàn)ACED-CAR-T 細(xì)胞就變成了“雙模式”殺手：既能通過 CAR 介導(dǎo)免疫殺傷，又能局部靶向釋放化療藥物，對完全抗原陰性的癌細(xì)胞同樣能夠產(chǎn)生療效，實(shí)現(xiàn)“協(xié)同作戰(zhàn)”。

療效驗(yàn)證：效果更好、風(fēng)險更低

該研究沒有停止在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，而是進(jìn)一步在更能模擬臨床情況的患者來源細(xì)胞（PDC）和患者來源異種移植（PDX）模型中進(jìn)行了系統(tǒng)驗(yàn)證。結(jié)果顯示——

• 大幅降低治療劑量：在治療難治性 B-ALL 小鼠模型時，僅需 1/5 劑量的 FACE-CAR-T 細(xì)胞，就能達(dá)到與常規(guī)劑量 CAR-T 細(xì)胞相同的癌細(xì)胞清除效果，且小鼠生存期顯著延長。

• 對抗靶抗原低表達(dá)白血病：面對 CD19 表達(dá)量降低 90% 以上的癌細(xì)胞，傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞幾乎失效，而 FACED-CAR-T 細(xì)胞仍能有效激活并清除腫瘤。

• 安全性更優(yōu)：由于治療劑量降低，F(xiàn)ACED-CAR-T 細(xì)胞治療引起細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的風(fēng)險也更低，小鼠體重下降等副作用更輕微。

里程碑意義：一個“通用、靈活”的新平臺

這項(xiàng)研究的突破性在于，它提供了一種不依賴于改造 CAR 本身的 CAR-T 細(xì)胞療法增強(qiáng)策略，該策略具有以下多個優(yōu)點(diǎn)——

• 通用性：只要癌細(xì)胞和 CAR-T 細(xì)胞表達(dá)CD71（研究證實(shí)其普遍表達(dá)），F(xiàn)ACE 平臺就適用于靶向任何靶點(diǎn)（CD19、CD7、CD33 等）的 CAR-T 細(xì)胞，無需為每個新靶點(diǎn)重新設(shè)計(jì) CAR。

• 靈活性：可以方便地作為“外援”添加到制備好的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品中，大幅簡化了生產(chǎn)和應(yīng)用流程。

• 可擴(kuò)展：鐵蛋白（Ferritin）載藥功能為“免疫+化療”聯(lián)合療法打開了新思路，未來還可能裝載其他藥物或成像劑。

總的來說，面對癌細(xì)胞的“隱身術(shù)”，研究團(tuán)隊(duì)沒有選擇在 CAR 上死磕，而是另辟蹊徑，為 CAR-T 細(xì)胞配備了通用的“強(qiáng)力雙面膠”和“隨身彈藥庫”。這項(xiàng)源自臨床洞察的巧妙研究，不僅為攻克 CAR-T 細(xì)胞療法耐藥性提供了極具前景的新策略，更展現(xiàn)了一個強(qiáng)大、靈活的通用技術(shù)平臺。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00170-4