努力尋找藥物合成的最優(yōu)解

人物小傳

馬大為在做實(shí)驗(yàn)。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所供圖

馬大為，1963年生，河南社旗人，中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員。主要從事復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成及構(gòu)效關(guān)系、有機(jī)合成方法學(xué)和其在合成生物活性分子中的應(yīng)用等研究。他改進(jìn)的烏爾曼反應(yīng)，解決了碳—雜原子鍵構(gòu)建的科學(xué)難題，成果廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)和新材料研制。曾獲國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、第三屆全國(guó)創(chuàng)新?tīng)?zhēng)先獎(jiǎng)、上海市科技功臣獎(jiǎng)等。

在中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“有機(jī)所”），提到馬大為，很多人豎起大拇指，他的研究被一些國(guó)際同行評(píng)價(jià)為“現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)最常用的方法之一”。面對(duì)同行的稱(chēng)贊，馬大為說(shuō)：“沒(méi)做什么，我就是個(gè)普通的科研人員。”

“不能輕言放棄，要始終有尋找難題答案的勇氣”

直到今天，馬大為還記得自己在有機(jī)所讀研究生時(shí)，導(dǎo)師陸熙炎教授說(shuō)過(guò)的話(huà)：“年輕人要勇敢地跳出舒適區(qū)，探索無(wú)人區(qū)，在交叉學(xué)科的研究中找到真問(wèn)題。”

1989年，馬大為從有機(jī)所博士畢業(yè)，獲得公派留學(xué)機(jī)會(huì)。所里一位老師建議馬大為調(diào)整研究方向，于是他做出一個(gè)“大膽”的決定：轉(zhuǎn)向當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)尚屬空白的領(lǐng)域——有機(jī)化學(xué)與生命科學(xué)交叉的藥物合成研究。

1994年，結(jié)束在國(guó)外博士后的研究，馬大為選擇回到有機(jī)所工作。“國(guó)家需要，就是我努力的方向。”馬大為回憶，當(dāng)時(shí)所里從事藥物合成研究的科研人員青黃不接，連間像樣的實(shí)驗(yàn)室都沒(méi)有，他就從找研究經(jīng)費(fèi)、搭實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始，開(kāi)展藥物合成研究。

在實(shí)驗(yàn)室的時(shí)間過(guò)得很快，馬大為專(zhuān)注進(jìn)行抗腫瘤藥物合成實(shí)驗(yàn)，每天不斷重復(fù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程。1998年夏天，他在合成蛋白激酶抑制劑的實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)一類(lèi)氨基酸分子，可以提高烏爾曼反應(yīng)的效率。

烏爾曼反應(yīng)由德國(guó)科學(xué)家在1901年發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)將當(dāng)量銅作為催化劑，能構(gòu)建出化學(xué)和制藥工程中需要的碳碳和碳雜鍵的偶聯(lián)反應(yīng)。但苛刻的反應(yīng)條件，使得適用這一反應(yīng)的化合物很少。1995年，美國(guó)科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了鈀催化方法，雖然在醫(yī)藥與農(nóng)藥分子的合成上得到了廣泛應(yīng)用，但是鈀金屬價(jià)格昂貴，成本較高。

“新發(fā)現(xiàn)的氨基酸分子用作催化劑，可以顯著提升碳碳和碳雜鍵的偶聯(lián)反應(yīng)效率。”馬大為說(shuō)。這個(gè)突破性成果攻克了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)難題，讓年輕的馬大為憑借此項(xiàng)研究在學(xué)術(shù)界嶄露頭角。

馬大為說(shuō)：“科學(xué)探索，是有目標(biāo)的堅(jiān)持與偶然發(fā)現(xiàn)相結(jié)合的過(guò)程。”成功的背后是長(zhǎng)期的堅(jiān)持，為了探尋比氨基酸分子催化效率更高的配體，馬大為又努力了10年。直至2015年，他的團(tuán)隊(duì)找到了草酰二胺配體，首次實(shí)現(xiàn)了芳基氯化物的高效碳雜鍵偶聯(lián)反應(yīng)，這一成果被稱(chēng)為“烏爾曼—馬”反應(yīng)，如今已被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)和新材料創(chuàng)制。

如今，馬大為還在執(zhí)著尋找下一代“更高效更便宜”的配體，“哪怕再尋找10年，也許這輩子都不一定能找到，但不能輕言放棄，要始終有尋找難題答案的勇氣。”他說(shuō)。

“每簡(jiǎn)化一步合成步驟，就能降低制藥成本，讓患者買(mǎi)到更便宜的藥”

除了開(kāi)展催化偶聯(lián)反應(yīng)研究，馬大為還將很多時(shí)間投入到天然產(chǎn)物（即天然存在的化學(xué)成分）全合成和藥物化學(xué)研究中。有機(jī)所所長(zhǎng)胡金波說(shuō)：“從有機(jī)合成方法學(xué)，到萜類(lèi)和生物堿類(lèi)天然產(chǎn)物全合成，再到特殊靶點(diǎn)和細(xì)胞凋亡過(guò)程的小分子調(diào)節(jié)劑發(fā)現(xiàn)，馬院士都廣泛涉獵。”

天然產(chǎn)物的合成路線(xiàn)很多，但殊途同歸，比拼的就是誰(shuí)的路線(xiàn)最短最省錢(qián)。抗癌藥曲貝替定由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常規(guī)的合成路線(xiàn)需要40多個(gè)步驟，被稱(chēng)為世界上最難合成的抗癌藥物分子之一，因此價(jià)格昂貴。

藥物創(chuàng)新是一個(gè)不停試錯(cuò)的過(guò)程。“要做好10年才出成果，甚至做了七八年結(jié)果失敗了，一切歸零的準(zhǔn)備。”馬大為說(shuō)。但他不畏艱難，所思所想皆是如何為患者找到便宜的好藥：“要努力尋找藥物合成的最優(yōu)解。我們每簡(jiǎn)化一步合成步驟，就能降低制藥成本，讓患者買(mǎi)到更便宜的藥。”

經(jīng)過(guò)多年努力，馬大為團(tuán)隊(duì)為曲貝替定找到了一種迄今為止最簡(jiǎn)便的合成路線(xiàn)。“我們的新路線(xiàn)僅需要26個(gè)步驟，比原路線(xiàn)縮短了1/3。”這一研究成果成功投入生產(chǎn)，中國(guó)也因此成為曲貝替定原料藥的全球最大供應(yīng)商，惠及全球數(shù)萬(wàn)名患者。

40多年的科研工作中，馬大為完成了超過(guò)70種復(fù)雜活性天然產(chǎn)物的高效全合成，其中近半是首次全合成，為我國(guó)合成化學(xué)的發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。

每次工藝改進(jìn)成功后，馬大為都要學(xué)生們計(jì)算精簡(jiǎn)了多少步驟、節(jié)約了多少成本，能為患者省下多少錢(qián)。正是這種將科學(xué)理想與社會(huì)責(zé)任緊密結(jié)合的情懷，影響了越來(lái)越多年輕人。

“研究真問(wèn)題，值得持之以恒地投入”

采訪(fǎng)時(shí)記者發(fā)現(xiàn)，馬大為走路很快，似乎總想著能多節(jié)約一點(diǎn)時(shí)間。正是在這種快節(jié)奏狀態(tài)的帶動(dòng)下，生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室取得多項(xiàng)研究成果，已成為國(guó)際知名的有機(jī)合成研究中心，培養(yǎng)了近百名研究生和博士后，其中20余人已在國(guó)內(nèi)外知名高校擔(dān)任教授。

有機(jī)所研究員丁克說(shuō)，2006年回國(guó)后，他一度無(wú)法確定科研方向，有些迷茫。但在馬大為的引導(dǎo)和啟發(fā)下，他找到了自己的研究方向，專(zhuān)注于蛋白激酶研究，直到今天。“我的辦公室就在馬老師辦公室隔壁，他的房門(mén)一直開(kāi)著，不管是誰(shuí)在工作中遇到疑惑，都可以過(guò)去向他請(qǐng)教。”丁克說(shuō)。

如今已是有機(jī)所課題組組長(zhǎng)的左智偉，攻讀博士期間師從馬大為。他說(shuō)，馬老師總是鼓勵(lì)大家挑戰(zhàn)前沿課題，跟著馬老師做科研，雖然辛苦但每次收獲都很大。現(xiàn)在，左智偉也開(kāi)始帶學(xué)生做課題，對(duì)“什么是真正有價(jià)值的科研”有了更深刻的理解：“馬老師曾說(shuō)過(guò)，‘研究真問(wèn)題，值得持之以恒地投入’。”

2018年，馬大為獲得未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)后，拿出這項(xiàng)大獎(jiǎng)300萬(wàn)元獎(jiǎng)金，在母校河南社旗第一高中設(shè)立了“未來(lái)獎(jiǎng)學(xué)金”。“希望孩子們能夠找到學(xué)習(xí)的興趣，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，挑戰(zhàn)自己。”馬大為道出了自己的初心，“年輕人才能決定科學(xué)的未來(lái)。”

不出差的日子，馬大為常在辦公室工作10—12個(gè)小時(shí)。他覺(jué)得每天往返位于浦東的家和位于徐匯區(qū)零陵路的實(shí)驗(yàn)室，路上會(huì)浪費(fèi)時(shí)間，索性在有機(jī)所旁邊租了一間小公寓。“每天都要看看新文獻(xiàn)、及時(shí)跟進(jìn)研究成果，心里才踏實(shí)。”他笑著說(shuō)。

馬大為（中）在與學(xué)生討論課題。 中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所供圖

如今，實(shí)驗(yàn)室里，又一批年輕的科研人員在馬大為的指導(dǎo)下，繼續(xù)著探索分子世界的旅程。那些燒瓶里跳動(dòng)的分子，仿佛在訴說(shuō)著一位科學(xué)家關(guān)于堅(jiān)持與熱愛(ài)的故事。

（來(lái)源：人民日?qǐng)?bào) 記者 黃曉慧）