年過40就減少的分子居然能逆轉(zhuǎn)癡呆……

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1937年，猶太裔生物化學家漢斯·阿道夫·克雷布斯(Hans Adolf Krebs)提出生命科學界的奠基性理論之一“三羧酸循環(huán)”，完整描繪了需氧生物細胞將糖、脂肪和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為可利用能量三磷酸腺苷(ATP)及還原型輔酶 Ⅰ（NADH）的代謝循環(huán)。1953年，克雷布斯憑此成就與人共享了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

衰老是代謝的必然，而三羧酸循環(huán)作為生命代謝的核心，必然蘊藏衰老的奧秘，比如α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate，AKG)。

α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間代謝物之一，其在人體內(nèi)的水平往往在年過四十時顯著下降。

三羧酸循環(huán)/克雷布斯循環(huán)里的中間代謝物AKG轉(zhuǎn)化為谷氨酸(Glutamate)和谷氨酰胺(Glutamine)

AKG有一種更穩(wěn)定的鈣鹽形式，即α-酮戊二酸鈣(calcium alpha-ketoglutarate，CaAKG)。過往研究顯示，CaAKG形式的AKG膳食補充可顯著延長中年小鼠的壽命，改善代謝健康，減少衰老相關(guān)的炎癥問題。

近期，來自新加坡國立大學楊潞齡醫(yī)學院的衰老生物學研究團隊于《老化細胞》(

Aging Cell

主要作者布萊恩·肯尼迪(Brian K. Kennedy)是行業(yè)知名的衰老生物學專家，此前報道過大量關(guān)于AKG/CaAKG助益健康的發(fā)現(xiàn)。

布萊恩·肯尼迪教授(右)與另一位研究作者希賈·納瓦科德(Sheeja Navakkode)

雖然研究對象是小鼠模型，但團隊對實驗結(jié)果感到振奮，預期這種長壽化合物在人類阿爾茨海默病中大有可為。

根據(jù)文章介紹，CaAKG成功改善了患病小鼠腦細胞之間的通信水平：除了增強已經(jīng)弱化的神經(jīng)信號，還恢復了聯(lián)想記憶能力，而聯(lián)想記憶能力是阿爾茨海默病個體身上最先衰退的認知功能之一。

肯尼迪等人據(jù)此表示，鑒于人體內(nèi)的α-酮戊二酸水平隨年齡增長而自然下降，補充鈣鹽形式的α-酮戊二酸鈣分子未來有望成為支持大腦健康衰老的輔助手段、防范神經(jīng)退行性疾病風險的保護策略。

那么，α-酮戊二酸鈣是具體怎樣強化信號、恢復記憶的呢？為揭示作用原理，研究團隊測量了所謂的“長時程增強”(long-term potentiation)效應(yīng)。

簡單來說，長時程增強是指突觸傳遞效率持久增強的現(xiàn)象，被視作神經(jīng)元強化彼此連接的關(guān)鍵過程，對學習能力和長期記憶形成至關(guān)重要；但這一機制在阿爾茨海默病個體中嚴重受損。

一款用于研究記憶相關(guān)電信號長時間變化的經(jīng)典電生理學實驗裝置

肯尼迪等人觀察發(fā)現(xiàn)：攝入CaAKG竟使得阿爾茨海默病小鼠腦中的長時程增強過程恢復至正常水平。此外，CaAKG還能增強細胞自噬作用——作為大腦內(nèi)置的“清理系統(tǒng)”，自噬機制可清除受損蛋白質(zhì)以維持神經(jīng)元健康。

α-酮戊二酸鈣發(fā)揮作用的路徑是這樣的：激活L型鈣通道和鈣通透性氨基甲基丙酸受體（AMPA受體），從而提升神經(jīng)元的可塑性；與此同時，避開N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體），因為患病個體腦中的這些受體通常已被淀粉樣蛋白堆積破壞。

用更通俗的話說就是，大腦原本的主要記憶通路NMDA受體被毒性斑塊阻塞了，而CaAKG能繞過阻礙，另辟“輔路”，通過激活L型鈣通道和鈣通透性AMPA受體，實現(xiàn)記憶功能的重啟。

尤為關(guān)鍵的是，CaAKG恢復了大腦連接事件、形成聯(lián)想記憶的核心機制——突觸標記與捕獲(synaptic tagging and capture)。這表明α-酮戊二酸鈣可能不僅支持基礎(chǔ)記憶功能，還對于常在阿爾茨海默癥早期就已衰退的復雜學習能力有逆轉(zhuǎn)之效。

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