【前沿&進展】Vita | 藍柯團隊揭示腫瘤免疫逃逸新機制并提出抗腫瘤新策略

在 腫瘤治療 中，傳統(tǒng)化療雖能直接殺傷腫瘤細胞， 但容易 誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生 并 導(dǎo)致治療 失敗 ；以PD-1抑制劑為代表的新型免疫療法，也僅對少 部分 患者 有效 ， 大部分 患者因腫瘤免疫逃逸難以獲益。 近年 來，作為靶向 天然免疫 的核心方向，cGAS-STING通路曾被寄予厚望， 但因 腫瘤組織中 該 通路激活受限等難題遭遇轉(zhuǎn)化瓶頸， 導(dǎo)致 臨床應(yīng)用受阻。

針對上述臨床痛點， 2026年1月26日， 武漢大學(xué)藍柯教授團隊 在Vita上發(fā)表了文章PNPT1-mtRNA axis mediates chemotherapy-induced immune signaling and can be targeted to overcome therapeutic resistance，系統(tǒng)揭示了線粒體RNA（mtRNA）衍生的危險信號（danger signal）在激活天然免疫和抗腫瘤治療中的關(guān)鍵作用，成功鎖定PNPT1蛋白為該通路的調(diào)控核心，由此提出新的聯(lián)合治療策略，為克服腫瘤耐藥、提升免疫治療響應(yīng)提供了新的思路。

mtRNA：新型“免疫警報器”，激活廣譜抗腫瘤應(yīng)答

線粒體 是 細胞的“能量工廠”，其基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的mtRNA，此前被認為是參與能量代謝調(diào)控的基礎(chǔ)分子。 該 研究證實，mtRNA是 天然 免疫中被長期忽視的重要“危險信號”，能夠突破現(xiàn)有通路局限，觸發(fā)更穩(wěn)定、更廣譜的抗腫瘤免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)，化療等抗腫瘤治療可誘導(dǎo)腫瘤細胞釋放免疫原性雙鏈mtRNA（mt-dsRNA），這類信號分子能特異性激活細胞中的RNA感受器，介導(dǎo)下游MAVS （也 被稱為 VISA） 信號通路的活化，進而激活抗腫瘤免疫。作為雙鏈RNA誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的核心信號中樞，MAVS通路在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)廣泛且穩(wěn)定的表達特征，通過MAVS介導(dǎo)的信號 轉(zhuǎn)導(dǎo) ，mtRNA可高效激活 天然 免疫， 進而 帶動腫瘤 效應(yīng) 性T淋巴細胞的激活與增殖，實現(xiàn)跨腫瘤類型的廣譜免疫激活。

PNPT1：腫瘤耐藥“推手”，靶向抑制 可 逆轉(zhuǎn) 治療 困境

既然mtRNA的免疫激活作用顯著，為何腫瘤仍能成功逃避免疫監(jiān)視并產(chǎn)生耐藥性？團隊通過系統(tǒng)對比腫瘤組織與正常組織的基因表達差異，鎖定了核心抑制因子 -- PNPT1蛋白。PNPT1是一種3’端-5’端核酸外切酶，既往研究僅發(fā)現(xiàn)其參與線粒體損傷后的mtRNA降解過程。 該 研究進一步拓展了對其功能的認知，證實PNPT1在腫瘤組織中異常高表達，扮演著腫瘤免疫逃逸與耐藥“推手”的關(guān)鍵角色：它能特異性降解免疫原性mt-dsRNA，從源頭阻斷mtRNA-MAVS免疫通路的激活，抑制 天然 免疫應(yīng)答啟動，最終導(dǎo)致腫瘤對化療、免疫治療均產(chǎn)生耐藥性。臨床數(shù)據(jù) 也 佐證 了 腫瘤組織中PNPT1高表達與患者免疫逃逸、疾病進展及預(yù)后不良密切相關(guān)。

為驗證PNPT1的功能，團隊構(gòu)建了PNPT1敲除模型，實驗結(jié)果顯示 ， PNPT1缺失后，mt-dsRNA的形成量及釋放量顯著增加，MAVS通路持續(xù)處于激活狀態(tài)，腫瘤微環(huán)境中免疫細胞浸潤能力大幅增強，不僅能誘導(dǎo)強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，更能有效逆轉(zhuǎn)實體腫瘤對化療和免疫治療的耐藥性，為耐藥腫瘤的干預(yù)提供了 重要 靶點。

聯(lián)合治療方案：高效低毒， 顯示 臨床轉(zhuǎn)化潛力

基于PNPT1-mtRNA軸的調(diào)控機制，團隊進一步探索 了 臨床轉(zhuǎn)化路徑，提出 “PNPT1抑制劑+BH3模擬物”的聯(lián)合治療 策略，展現(xiàn)出 較大 的的臨床應(yīng)用 轉(zhuǎn)化 潛力。

BH3模擬物是一類靶向Bcl-2家族蛋白的小分子藥物，可有效激活腫瘤細胞線粒體凋亡通路， 但目前僅在部分血液腫瘤治療中運用 。研究表明，采用FDA批準(zhǔn)的PNPT1抑制劑阻斷其降解 mtRNA 功能，聯(lián)合BH3模擬物治療，可產(chǎn)生顯著協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)：PNPT1抑制劑解除對mtRNA通路的抑制，高效激活免疫應(yīng)答；BH3模擬物則通過破壞線粒體膜完整性，進一步促進mt-dsRNA釋放，強化免疫激活效應(yīng)，同時直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，實現(xiàn)“免疫激活+直接殺傷”的雙重功效。

值得關(guān)注的是，該聯(lián)合方案在多種小鼠實體瘤模型中表現(xiàn)出 高 效抗腫瘤活性，且無明顯全身毒性，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了 重要 基礎(chǔ)。 迄今 ， 國際上 尚無靶向mtRNA-MAVS通路的療法報道，該 研究 填補了這一空白，尤其為STING通路激活受限、對現(xiàn)有治療耐藥的腫瘤提供了 一種 新 的抗 腫瘤 策略 。

圖 一 ： MtRNA-PNPT1調(diào)控腫瘤免疫及聯(lián)合靶向治療示意圖

總之 ，該研究通過系統(tǒng)解析PNPT1-mtRNA軸的免疫調(diào)控機制，成功突破了腫瘤治療中耐藥、治療低響應(yīng)及單一通路依賴等瓶頸，不僅揭示了mtRNA的新型免疫調(diào)控功能、闡明了PNPT1的腫瘤免疫抑制作用，而且基于機制研究提出了新的抗腫瘤策略，為提升腫瘤免疫治療效果提供了新的思路（圖一）。

藍柯教授 為論文 的通訊作者， 藍柯團隊的 鄔開朗副教授 、 祝成亮 主任技師 為共同通訊作者 ； 武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院田明富博士、劉思雨博士研究生及李旭博士為共同第一作者。研究工作得到了武漢大學(xué)舒紅兵院士、 鐘波教授、 劉茜博士以及江南大學(xué)崔凱颯副研究員的 大力 支持。

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