Cardiology Plus | 單細胞轉錄組學揭示 Cdh2–Vegfa 介導的心肌細胞通路是恩格列凈改善 HFpEF 的作用機制

射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）占所有心衰患者的半壁江山，其病理機制復雜、治療手段有限，一直是臨床的巨大挑戰。盡管 SGLT2 抑制劑恩格列凈已被證實能為 HFpEF 患者帶來明確獲益，但其具體作用機制仍不明晰。

近日，Cardiology Plus 發表了一項由中國科學技術大學汪志華教授完成的重要基礎研究。采用經典的 HFpEF 小鼠模型，通過單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq）技術系統評估了恩格列凈給藥及后續撤藥對心肌組織單細胞群體的影響。研究鑒定了多種生物通路中的差異表達基因，并通過生物信息學分析揭示了恩格列凈調控的細胞互作與信號轉導級聯反應。揭示了其通過關鍵分子鈣黏蛋白2（Cdh2）與血管內皮生長因子A（Vegfa）修復心肌細胞與施萬細胞（SCs）、內皮細胞間通訊的新見解。

研究設計：從動物模型到單細胞全景

本研究采用“高脂飲食+L-NAME”誘導的經典 HFpEF 小鼠模型，并設置對照組、模型組、恩格列凈治療組及恩格列凈撤藥組。通過 snRNA-seq 技術，研究人員對超過 9 萬個心臟細胞進行了高通量測序，成功鑒定出心肌細胞、施萬細胞、內皮細胞等 9 種主要細胞類型，并結合細胞通訊分析、偽時間軌跡分析等前沿生物信息學方法，動態追蹤了恩格列凈干預下細胞狀態與相互作用的演變。

圖1. 關于恩格列凈治療 HFpEF 小鼠模型中單細胞轉錄組數據的概述

核心發現：恩格列凈如何重塑心臟細胞微環境

1. 調控心肌細胞收縮與能量通路：研究發現，恩格列凈能顯著逆轉 HFpEF 模型中異常激活的心肌收縮、神經變性、氧化磷酸化等相關通路。偽時間軌跡分析進一步將心肌細胞劃分為 6 個功能亞群，分別對應不同的病理生理通路，恩格列凈對這些亞群的分布具有關鍵調控作用。

2. 揭示施萬細胞的關鍵角色：研究首次在 HFpEF 病理背景下凸顯施萬細胞在疾病進程中的重要作用。細胞通訊分析顯示，恩格列凈能顯著增強心肌細胞與施萬細胞之間的信號交流。

3. 鎖定關鍵信號分子：深入的細胞互作網絡分析指出，鈣黏蛋白2（Cdh2）與血管內皮生長因子A（Vegfa）是介導恩格列凈有益效應的核心信號分子。

• Cdh2 通路：主要介導心肌細胞-施萬細胞間的通訊。在 HFpEF 模型中，Cdh2 表達下調，恩格列凈治療可使其顯著回升，撤藥后再次下降。

• Vegfa 通路：主要介導心肌細胞-內皮細胞間的通訊。同樣，恩格列凈能逆轉模型中 Vegfa 及其受體 Vegfr2 的表達下調。

上述發現均在蛋白質水平通過 Western blot 實驗得到證實。

結論與啟示：從機制到未來的精準醫療

本研究通過高分辨率單細胞技術，描繪了恩格列凈治療 HFpEF 的細胞-分子機制圖譜。其核心機制在于通過 Cdh2 與 Vegfa 介導的細胞間通訊，修復心肌細胞與施萬細胞、內皮細胞之間的功能對話，從而改善心臟微環境與功能。

這不僅為恩格列凈的心血管保護作用提供了全新機制依據，將施萬細胞和 Cdh2 信號推向了 HFpEF 研究前沿，也為未來開發更精準的 HFpEF 分型與治療策略提供了潛在的新靶點（如 Cdh2、 Vegfa）和科學依據。

引用本文：Deng, Mingying1; Ni, Xiayun1; Chen, Shuo2; Zhang, Yang1; Feng, Xiaojun1,2,*; Wang, Zhihua2,*. Single-cell transcriptomics reveals Cdh2–Vegfa-mediated myocyte communication as a mechanism of empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction. Cardiology Plus 10(3):p 159-171, July-September 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000132

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