從臨床推斷到精準檢測：2025年阿爾茨海默病診斷技術迎來哪些革命性變化？

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AI讀片、血液篩查……AD診斷正在發生什么？趙倩華教授年度盤點來了

撰文丨Nina

在已經過去的2025年，阿爾茨海默病（AD）的診斷與治療取得了諸多突破性進展。在診斷方面，更多的客觀評估標準開始進入臨床，逐漸打破既往以量表評估為主的臨床推斷模式。以β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白等生物標志物作為靶標的分子影像、腦脊液（CSF）檢測、血液檢測的加持下，AD的診斷標準漸趨完善，為疾病的干預打下了堅實基礎。

2026年伊始，“醫學界神經病學頻道”誠邀 復旦大學附屬華山醫院趙倩華教授 ，對既往一年AD診斷方面的進展進行系統性盤點，并對該領域“尚待解決與突破的問題”進行未來展望。

從臨床推斷到客觀證據：

AD邁入精準診斷時代

趙倩華教授 回顧了既往的AD診斷模式，她指出，既往 AD診斷主要依賴臨床癥狀推斷，難以直接檢測大腦中 A β斑塊與tau蛋白纏結等核心病理特征。 而 隨著生物標志物技術帶來變革性突破，分子影像、 CSF 檢測及血液檢測（通過 A β、p-tau181、p-tau217等實現 無創篩查）相繼應用于臨床。特別值得關注的是，2025年5月FDA批準了首款血漿檢測技術Lumipulse G，可依據pTau217/Aβ42比值診斷 AD ，標志著AD診斷正式邁入精準時代。

診斷工具的更新也推動著診斷標準的變革 ，2024年，國際阿爾茨海默病協會（AA）推出新版診斷標準，實現了 兩大核心更新 ：一是以 生物標志物定義疾病 ，而非僅憑臨床癥狀，將疾病視為從腦部病理變化到癥狀出現的連續過程；二是建立 雙重分期體系 ，包括基于PET掃描的生物學分期（A-D級）和依據認知與功能癥狀嚴重程度的臨床分期（0-6級）。這一標準為疾病修飾治療與臨床試驗提供了精準分期框架。

在診斷進展的基礎上， 趙倩華教授 梳理了AD診斷的年度10大關鍵詞。這些關鍵詞 涵蓋了技術路徑、研究方法和臨床轉化等多個維度 ， 勾勒 出 2025年AD診斷研究版圖 。

圖1：AD診斷2025年度10大關鍵詞

從機制探索到臨床轉化，

盤點2025 AD診斷10大突破性研究

趙倩華教授 聚焦從基礎機制到臨床轉化的完整證據鏈，系統解析了2025年發表的 10 項標志性研究。這些研究橫跨蛋白質組學發現 （突觸蛋白標志物）、血漿標志物創新（eMTBR-tau243與雙指標分期系統）、影像量化標準（Tau-PET數學模型）、病理異質性解析（病理與臨床不匹配現象）、智能診斷工具（AI決策支持系統）以及真實世界驗證等多個維度，展現了AD診斷從單一指標向多模態整 合、從研究向臨床實踐跨越的 進展 全景 。

■突觸蛋白組學：認知衰退預測的新維度 [1]

2025年3月 發表于 Nature Medicine 的研究對6個大型前瞻性AD隊列的3397名 受試者 進行 CSF 蛋白質組學分析。 結果顯示， 突觸蛋白YWHAG與NPTX2的比率與認知障礙相關性最強，且獨立于Aβ和tau蛋白。在 （ A+T+ ） 個體中， CSF YWHAG:NPTX2解釋認知損害的能力較CSF pTau181:Aβ42提升27%，較tau PET成像提升11% ，較CSF神經絲蛋白等組合提升28%。 經15年隨訪，該指標可預測認知正常向輕度認知障礙（MCI）及MCI向癡呆的轉化。血漿蛋白質組學標志物在13401份樣本中部分復現了該預測效能，證實 突觸功能障礙是AD認知損害的核心驅動因素 。

圖2： 突觸蛋白與認知障礙 的 相關性獨立于Aβ和tau蛋白

■eMTBR-tau243：反映tau纏結的特異性血漿標志物 [2]

2025年2月， 同樣發表于 Nature Medicine 的研究發現，內源性剪切、含第243位殘基的微管結合區tau蛋白（eMTBR-tau243）能特異性反映tau蛋白纏結病理。在三個獨立隊列涵蓋的AD全病程中，血漿eMTBR-tau243水平在MCI階段即顯著升高，至癡呆期進一步增加。該指標與tau-PET（β=0.72，R2=0.56）及認知功能（β=0.60，R2=0.40）呈現強相關性，性能優于 %p-tau217與%p-tau205 ，為tau靶向藥物的療效監測提供了新工具。

圖3：三個獨立隊列數據提示eMTBR-tau243水平在MCI階段即顯著升高

■血漿分期：覆蓋全病程的無創生物學分期 [3]

基于eMTBR-tau243 相關 研究 結果 ，同一團隊進一步提出結合血漿%p-tau217（代表tau異常磷酸化，反映早期病理）與eMTBR-tau243（代表tau聚集，反映中晚期病理）的生物學分期方法。該血漿分期與PET分期、臨床分期顯示出良好的相關性：隨著血漿分期升高，Aβ-PET呈倒U型變化（先升后降），而tau PET持續累積，這與AD病理進展模型高度一致。此方法為無條件進行腰穿或PET檢查的患者提供了實用替代方案。

圖4：血漿分期與PET分期、臨床分期顯示出良好的相關性

■血液標志物應用 性能獲得進一步驗證 [4,5]

2025年 ， AA發布的血液生物標志物（BBMs）臨床實踐指南，基于對49項觀察性研究、31種BBM檢測方法的系統綜述，提出了分級應用策略 [4] ：

• 分診用途：當敏感度≥90%、特異度≥75%時，可用于篩查，陰性結果排除AD，陽性需通過 CSF 或淀粉樣蛋白PET等金標準確認；

• 替代用途：當敏感度與特異度均≥90%時，可替代CSF或PET用于確診。

同期發表的系統綜述 [5] 顯示，在設定敏感度為90%且特異度為90%的雙高標準下，僅華盛頓大學（WashU）的IP-MS法檢測%p-tau217達標；而C2N Diagnostics、ALZpath、Lumipulse（Fujirebio）、MSD等平臺的檢測方法多適用于篩查場景。

■Tau-PET量化分期：從視覺評估到數學模型 [6]

發表于 Brain 的研究利用Mayo Clinic（n=896）和ADNI（n=328）隊列，采用高斯混合模型（GMM）和貝葉斯信息準則（BIC），建立了tau-PET的量化分期標準（CenTauRz）。研究確定了內側顳葉及新皮層（中度與重度沉積）的客觀閾值，實現了與2024 AA標準中A-D期的精準對應，并在臨床嚴重程度、體液標志物變化速率等方面驗證了分期的有效性。

圖5：在大型隊列中驗證Tau-PET量化分期與AA臨床分期適配度

■研究解析 Tau 病理 -臨床不匹配 現象的意義 [7]

JAMA Neurology 發表的研究探討了Aβ+人群中tau病理與臨床癥狀的不匹配（mismatch）現象。 該研究 通過建立tau-PET/p-tau217與CDR-SB的線性模型，利用標準化殘差將患者分為三組：匹配組（Canonical）、韌性組（Resilient，病理重但癥狀輕）和易感組（Vulnerable，病理輕但癥狀重）。研究發現，易感組存在更嚴重的內側顳葉萎縮，且更可能合并TDP-43病理（通過ERC/PHC比值間接反映）和α-突觸核蛋白病理。縱向隨訪顯示，易感組臨床惡化更快，而韌性組進展延緩。 上述發現 強調了在基于生物學分期，預期認知損害更嚴重的AD患者中，測量非AD生物標志物的重要性，或可影響臨床診斷和預后 。

圖6：生物學病理與臨床癥狀之間存在復雜的交互關系

■生物標志物時程演變： 對AD 動態軌跡 進行 精細化描繪 [8]

基于ADNI（n=1448）和BioFINDER（n=2088）的縱向數據， 一項發表在 Brain 的 研究構建了AD連續病程時間軸上多維度生物標志物的動態演變圖譜。該研究 精細地 展示了Aβ-PET、tau PET、認知指標及神經退行性標志物隨時間變化的先后順序和軌跡特征，為理解疾病自然史提供了高精度的時間坐標。

圖7：對疾病進程進行詳細描述

■AI決策支持系統：多疾病鑒別診斷 [9]

人工智能的加入為AD診斷提供了新的輔助工具。 發表于 Neurology 的研究開發了StateViewer臨床決策支持框架，采用鄰近匹配算法和機器學習技術，基于FDG PET影像鑒別9種神經退行性表型。在3671名 受試者 的驗證 隊列 中， Stateviewer 系統靈敏度達0.89，ROC曲線下面積達0.93。使用該系統的讀片者做出正確診斷的幾率比標準臨床工作流程高3.3倍，展現了AI在復雜神經退行性疾病鑒別中的臨床應用潛力。

圖8：Stateviewer能檢測9種不同神經退行性表型

■真實世界研究：Florzolotau PET的臨床效用 [10]

來自華山醫院 郁金泰 教授團隊的研究納入 了 1277名有認知 障礙 主訴的參與者，評估了1?F-Florzolotau PET的疾病特異性空間模式對tau蛋白病的診斷效能。結果顯示，該技術鑒別 AD 、額顳葉變性、進行性核上性麻痹、皮質基底節變性的準確率均超過93%。在標準診斷流程中加入該檢查后，19.3%的參與者診斷結果被修正，診斷置信度從68.6%提升至81.3%，22.2%的參與者用藥方案發生調整，顯著提升了臨床決策質量。

圖9：在標準診斷流程基礎上加入18F-florzolotau PET判讀后，247名參與者（19.3%）的診斷結果被修正

精準診斷趨勢已成，臨床實踐仍需規范

結合上述研究結果， 趙倩華教授 指出，2025年的AD診斷研究展現出三個明確的趨勢：

1. 血液檢測走向臨床實踐：研究的焦點已從驗證單一標志物轉向開發多標志物組合模型，以接近或超過PET的準確率來預測大腦淀粉樣蛋白病理。這種策略顯著提升了篩查的準確性和經濟性。

2. CSF蛋白質組學揭示新機制：借助高通量技術，研究發現了與AD病理進程相關的新蛋白。例如，突觸蛋白比值YWHAG:NPTX2被證明能比傳統標志物（如p-tau181/Aβ42）更好地預測認知衰退，為理解疾病機制和開發新藥靶點開辟了新路徑。

3. 多模態數據與算法整合：強調多模態數據的整合，運用機器學習、人工智能技術，將全基因組測序與CSF、血液生物標志物及PET結果相結合，系統探討多模態標志物的關聯。

然而，精準診斷的落地仍面臨標準化建設、多維度檢測手段協同策略以及商業化檢測倫理規范等現實挑戰。 趙倩華教授 指出，在標準化建設方面，血液標志物的實驗室SOP、數據分析方案尚需細化，不同實驗室和方法學間的比較與標準化亟待建立。在臨床應用層面，血液、CSF、PET等不同維度手段如何協同使用以契合不同臨床場景的適用性標準，仍需明確指導。此外，隨著血檢技術普及和商業化檢測的推廣，如何規范第三方檢測結果的解讀及后續診療策略，涉及諸多倫理學問題，需要審慎關注。

圖10：AD精準診斷的未來挑戰

2025年的研究成果為AD精準診斷奠定了堅實基礎，但將這些突破轉化為規范、可及、標準化的臨床實踐，仍是未來需要持續突破的方向。

專家簡介

趙倩華教授

• 醫學博士，華山醫院神經內科教授，碩士生導師

• 國家老年疾病臨床醫學研究中心（華山）PI

• 衛健委能力提升與繼教中心培訓專家組成員

• 中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組委員

• 中國老年學與老年醫學會腦認知與健康分會常委

• 上海醫學會癡呆與認知障礙學組委員

• 從事老年性癡呆等各種神經退行性疾病的臨床診治及I-IV期國內外藥物臨床試驗十余年，熟悉神經心理評估、老年流行病學、認知干預研究，擔任市老干部大學認知干預課程講師。先后赴荷蘭鹿特丹Erasmus醫學中心、美國梅奧診所、加州大學洛杉磯分校進修。

• 主持國家自然科學基金 4 項、省部級課題十余項。在Alzheimer Dementia、Clinical Chemistry，Alzheimer Research & Therapy, Translational Neurodegeneration等刊物發表SCI論著114篇，編/譯著作多部，獲國家專利4項，上海市科技進步獎。

參考文獻：

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[3]Salvadó, G., Horie, K., Barthélemy, N. R., Schindler, S. E., Janelidze, S., Dolado, A. O., Bali, D., Stomrud, E., Mattsson‐Carlgren, N., Palmqvist, S., Vogel, J. W., Bateman, R. J., Ossenkoppele, R., & Hansson, O. (2025). Biological staging of Alzheimer’s disease with the novel plasma eMTBR‐tau243 and %p‐tau217. Alzheimer's & Dementia, 21(Suppl 8), e110831. doi.org/10.1002/alz70862_110831

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[7]Pichet Binette A, Smith R, Salvadó G, et al. Evaluation of the Revised Criteria for Biological and Clinical Staging of Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2025;82(7):666-675. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1100

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[10]Wang J, Wang ZY, Chen SF, et al. Role of 18F-florzolotau PET in diagnostic and therapeutic decision-making for cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2025;21(8):e70563. doi:10.1002/alz.70563

審核專家：趙倩華教授

責任編輯：老豆芽

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