《自然》：決定癌癥命運(yùn)的細(xì)胞找到了！腫瘤惡化、耐藥都少不了它

癌癥為何能不斷演變，在治療壓力下存活并卷土重來(lái)？這個(gè)腫瘤領(lǐng)域的核心難題，答案或許并不在于腫瘤中的大多數(shù)細(xì)胞——真正決定癌癥命運(yùn)的，可能只是其中極少數(shù)具有特殊能力的細(xì)胞。

近日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究。他們發(fā)現(xiàn)，一類處于“高度可塑性細(xì)胞狀態(tài)”（high-plasticity cell state，HPCS）的細(xì)胞，是驅(qū)動(dòng)肺腺癌從發(fā)生、進(jìn)展到產(chǎn)生治療耐藥性的關(guān)鍵。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅刷新了我們對(duì)癌癥演化機(jī)制的理解，還指明了潛在的治療新方向。

細(xì)胞可塑性，指的是細(xì)胞在不同身份和功能狀態(tài)之間切換的能力。對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，這種能力意味著它們可以變得更善于增殖、適應(yīng)惡劣環(huán)境，并躲過(guò)藥物的追殺。

科學(xué)家們長(zhǎng)期懷疑，癌細(xì)胞的可塑性可能集中于特定亞群，但由于缺乏合適的實(shí)驗(yàn)體系，這些細(xì)胞始終難以被直接研究。在最新論文中，研究團(tuán)隊(duì)選擇了肺腺癌這一常見(jiàn)且易耐藥的實(shí)體瘤進(jìn)行研究，建立了能夠在體內(nèi)識(shí)別、追蹤并清除可塑性細(xì)胞的小鼠模型。

圖片來(lái)源：123RF

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肺腺癌中存在一種“高度可塑性”的癌細(xì)胞。正是這類擁有強(qiáng)大狀態(tài)轉(zhuǎn)換能力的細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展以及治療應(yīng)答中發(fā)揮了核心作用。

實(shí)驗(yàn)證明，這群細(xì)胞是腫瘤惡化和耐藥的“必經(jīng)之路”。它們的激活與否，直接決定了病變是否會(huì)進(jìn)一步演化為侵襲性癌癥。當(dāng)研究人員在腫瘤早期階段選擇性地清除了這些可塑性細(xì)胞，原本存在的突變細(xì)胞將難以繼續(xù)發(fā)展，良性病變也無(wú)法邁出向惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵一步。

而在已經(jīng)形成的腫瘤中，高度可塑性細(xì)胞同樣發(fā)揮著不可替代的作用。這些細(xì)胞后代的生長(zhǎng)能力明顯高于腫瘤中其他細(xì)胞狀態(tài)。當(dāng)研究人員在既有腫瘤中清除這些可塑性細(xì)胞，腫瘤負(fù)荷將大幅下降。

研究還揭示了這些可塑性細(xì)胞與治療耐藥性之間的聯(lián)系。當(dāng)腫瘤受到化療或KRAS靶向治療等壓力時(shí)，這些細(xì)胞能夠迅速轉(zhuǎn)化為對(duì)藥物耐受的狀態(tài)，從而在治療中存活下來(lái)，成為日后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“火種”。相反，一旦這些細(xì)胞被清除，腫瘤獲得耐藥性的能力明顯受限。

▲高度可塑性細(xì)胞驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

這群細(xì)胞為何如此關(guān)鍵？研究人員給出了一個(gè)形象的比喻：它們類似于被癌細(xì)胞“劫持”的“超級(jí)干細(xì)胞”。當(dāng)健康組織受到損傷時(shí)，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)一個(gè)臨時(shí)性的再生程序，讓局部細(xì)胞進(jìn)入一種高度靈活的狀態(tài)，以便快速修復(fù)傷口。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞正是盜用了這套本該用于正途的“損傷修復(fù)程序”。感受到特定信號(hào)時(shí)，這種細(xì)胞狀態(tài)被激活，使得癌細(xì)胞獲得在不利環(huán)境中生存和演化的能力。在肺腺癌的案例中，這一狀態(tài)讓腫瘤完成了從異常增生到良性腺瘤，再到最終的惡性腺癌的轉(zhuǎn)變。

這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，也為癌癥治療指明了新的方向。研究團(tuán)隊(duì)找出了這類可塑性細(xì)胞的潛在弱點(diǎn)——一種名為uPAR的細(xì)胞表面蛋白。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，利用能識(shí)別uPAR的CAR-T細(xì)胞可以高效清除這些高度可塑性細(xì)胞，并引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)。這為開(kāi)發(fā)靶向該細(xì)胞狀態(tài)的特異性療法奠定了基礎(chǔ)。

研究指出，類似的“高度可塑性細(xì)胞狀態(tài)”不僅出現(xiàn)在肺腺癌中，也廣泛存在于其他多種組織的再生上皮以及不同類型的癌瘤里。因此，劫持組織的再生修復(fù)程序，可能是許多上皮來(lái)源癌癥共同的策略。通過(guò)聚焦于這個(gè)驅(qū)動(dòng)癌癥演化的普適性“核心引擎”，未來(lái)或許能設(shè)計(jì)出更有效的抗癌療法。

參考資料：

[1] Chan, J.E., Pan, CH., Rub, J. et al. Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09985-x

[2] Small number of ‘highly plastic’ cancer cells drive disease progression and treatment resistance. Retrieved on Jan. 23rd from https://www.eurekalert.org/news-releases/1113504

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