Plos Pathogens丨鞠斌/鄢仁鴻/張政等揭示新冠病毒突變株誘導的NTD感染增強型抗體新模式

近日，深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院）/國家感染性疾病臨床醫學研究中心鞠斌研究員、張政教授、南方科技大學醫學院鄢仁鴻副教授等團隊合作在新冠病毒感染增強型抗體方面取得進展。相關研究成果以

新冠病毒通過其表面的刺突蛋白入侵宿主細胞。人體感染新冠病毒后，會產生針對刺突蛋白不同結構域的中和與非中和抗體。其中，一部分靶向刺突蛋白N端結構域（NTD）的抗體被發現能以不依賴于抗體Fc的方式增強病毒對細胞的感染，這類抗體被稱為靶向NTD的感染增強型抗體（NIEAs）。早期研究在新冠病毒原始株感染者體內發現了此類抗體，但隨著病毒快速進化，尤其是NTD區域出現大量突變，新的突變株是否仍會誘導產生此類抗體，其特性是否改變，都有待進一步研究。

本研究從一名初次感染新冠Delta突變株的康復者（此前未曾接種過新冠疫苗）體內，成功分離出一株靶向NTD的感染增強型單克隆抗體，命名為ConD-854。研究發現該抗體對包括Delta在內的大多數Omicron之前突變株具有明確的感染增強活性，但對Omicron及之后的突變株無效。本研究通過系列生化實驗揭示ConD-854抗體的感染增強能力依賴其與刺突蛋白的雙價結合，增強刺突蛋白與宿主受體ACE2的結合。隨后利用高分辨率冷凍電鏡技術，解析了ConD-854抗體與病毒刺突蛋白NTD區域形成的復合物三維結構，并與先前報道的原始毒株所誘導的NIEAs進行了細致比較。結構分析揭示了一種新的NIEAs結合模式：ConD-854與原始毒株誘導的NIEAs雖識別相同的NTD區域（均包含Loop211-215表位），但二者的結合構象存在顯著差異。ConD-854抗體輕重鏈的質心連線方向，相對于已知的NIEAs，呈現出近乎垂直的獨特取向。這表明Delta突變株感染依然能夠誘導產生靶向相似表位的NIEAs，其NTD上的突變并未影響這一過程，但抗體結合的結構模式可以完全不同。

本研究明確了Delta突變株感染可誘導產生NIEAs，并揭示了靶向NTD的感染增強型抗體與病毒刺突蛋白結合的全新結構模式，豐富了對該類增強抗體作用機制多樣性的認識。該研究還提示，在開發廣譜冠狀病毒疫苗時，不僅需要聚焦于激發有效的中和抗體，還須考慮某些表位可能誘導此類感染增強潛能抗體的可能。這為設計更安全、高效的疫苗提供了重要的理論依據。

深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院）/國家感染性疾病臨床醫學研究中心鞠斌研究員、張政教授、南方科技大學醫學院鄢仁鴻副教授為本文共同通訊作者，深圳市第三人民醫院博士后李文婷（已出站）、專職科研人員劉聰聰、清華大學博士生李雅寧（已畢業）、西南醫科大學碩士生桂琪（已畢業）為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013828

本文編輯：Chem LT